Em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’, o oncologista André Murad (foto) explica a acetilação de histonas. Confira.
Por André Marcio Murad*
Os mecanismos epigenéticos que governam a regulação da transcrição e a desregulação correspondente no câncer, inicialmente menos estudados, tornaram-se cada vez mais o foco dos pesquisadores, embora os efeitos transgeracionais permaneçam em grande parte inexplorados.
O controle transcricional epigenético pode ocorrer através da metilação do DNA, modificação covalente de histonas através de sua acetilação, leitura dessas modificações por módulos de reconhecimento de proteínas, troca de histonas e alteração por remodeladores de cromatina dependentes de ATP e através dos efeitos de RNA não codificante.
A acetilação, ou a adição de grupos acetil (CH CO) às histonas, é uma modificação destas proteínas que afeta a estrutura da cromatina e via de regra estimula a sua transcrição. Por exemplo, a adição de um único grupo acetil à lisina 16 na cauda da histona H4 impede a formação da fibra de cromatina de 30 nm, fazendo com que a cromatina fique em uma configuração aberta, o que torna o DNA disponível para transcrição. Em geral, os grupos acetil desestabilizam a estrutura da cromatina, permitindo que a transcrição ocorra. Grupos acetil são adicionados às proteínas histonas pelas enzimas acetiltransferase; outras enzimas chamadas desacetilases retiram os grupos acetil das histonas e restauram a estrutura da cromatina, o que, ao contrário, reprime a transcrição. Certos fatores de transcrição e outras proteínas que regulam a transcrição têm atividade de acetiltransferase ou atraem acetiltransferases para o DNA.
Desafios da descoberta de drogas epigenéticas
A descoberta de medicamentos com alvos epigenéticos está em sua infância, mas evoluindo constantemente para superar os desafios únicos de perseguir seus alvos. Para ser bem sucedido, idealmente, uma “caixa de ferramentas epigenética” abrangente deve ser montada para se testar e se entender melhor a sua biologia dominante, além das marcas de histonas relevantes, sua biologia estrutural, os ensaios in vitro apropriados, a farmacodinâmica da droga principal e suas interações alvo.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia (DF)
