Em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’, o oncologista Andre Murad (foto) explica conceitos básicos da genômica do câncer. Confira.
Por André Marcio Murad*
- Mutações oncogênicas podem resultar de erros de cópia de DNA ou através do efeito de mutagênicos ambientais, como agentes alquilantes de DNA, luz UV e radiação ionizante.
- Mutagênicos que podem causar câncer são conhecidos como carcinógenos. Alguns carcinógenos, como benzo(a)pireno, devem primeiro ser ativados por enzimas do citocromo P-450.
- Um dos principais impulsionadores da mutagênese em células cancerígenas é através da perda de processos normais de reparo de DNA. Defeitos herdados em processos de reparo de DNA, como mutações no gene BRCA1, estão associados a uma maior suscetibilidade a certos tipos de câncer.
- As mutações somáticas mais comuns que aumentam a mutagênese em células cancerígenas causam perda do ponto de verificação de danos ao DNA. A maioria dessas mutações está no gene supressor de tumor p53.
- O sequenciamento de genomas de câncer normalmente revela milhares de mutações, que incluem variantes de nucleotídeo único (SNVs), inserções ou deleções (Indels) ou variantes estruturais (SVs) que incluem rearranjos cromossômicos, duplicações e variações no número de cópias.
- Os primeiros oncogenes causadores de câncer foram identificados por sua associação com vírus tumorais.
- Mutações de driver oncogênico celular foram identificadas nos pontos de quebra de rearranjos cromossômicos, mapeando genes responsáveis por síndromes de câncer familiar e por ensaios para transformação de células de cultura de tecidos.
- O primeiro gene supressor de tumor a ser identificado, RB, é mutado em retinoblastoma e muitos outros tumores. A herança de um único alelo mutante de RB aumenta muito a probabilidade de que um câncer se desenvolva, porque uma célula somática perde facilmente a cópia funcional de RB por perda de heterozigosidade (LOH) por mutação ou deleção do alelo normal, segregação cromossômica incorreta ou recombinação mitótica.
- A comparação de um grande número de sequências genômicas do mesmo tipo de tumor permite que mutações oncogênicas de driver sejam distinguidas das muitas mutações adventícias presentes nos genomas do câncer.
- Muitos genes de driver oncogênico causam proliferação celular ativando vias de promoção do crescimento ou inibindo vias de inibição do crescimento e apoptóticas
- Um gene que se torna um driver oncogênico como resultado de uma mutação de ganho de função é conhecido como oncogene. Um gene que se torna um driver oncogênico como resultado de uma mutação de perda de função é conhecido como gene supressor de tumor.
- Micro-RNAs (miRNAs) podem promover ou inibir a tumorigênese afetando a expressão de múltiplas oncoproteínas ou proteínas supressoras de tumor.
- Mutações que afetam reguladores epigenéticos, como enzimas modificadoras de histonas ou remodeladores de cromatina, estão associadas a uma variedade de tumores.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia (DF)
