A necessidade de reduzir os riscos de interação medicamentosa e toxicidade nos pacientes oncológicos em cuidados de final de vida é tema do artigo dos médicos Luiz Agenor Poletto Gazzi (foto), Patrícia Bottamedi Ratto e Ana Cecília Lessa, oncologistas da Santa Casa de São Carlos.
{jathumbnail off}*Por Luiz Agenor Poletto Gazzi, Ana Cecília Lessa e Patrícia Bottamedi Ratto
Pacientes em cuidados paliativos têm seu plano de tratamento fundamentado em controle de sintomas e ganho de qualidade de vida, de maneira que é sabido que pequenas alterações na administração de drogas podem ter impacto no sucesso terapêutico global.
Estudos mostram que a prescriçãode pacientes em cuidados de final de vida consta de no mínimo6 medicamentos diferentes, entre aqueles que objetivam controle de sintomas e outros para controle de doenças crônicas como hipertensão arterial, dislipidemia e diabetes mellitus.
Trabalho conduzido por Morgan et al1envolvendo pacientes com diferentes patologias nas duas últimassemanas de vida identificou um número médio de 10,8 medicamentos prescritos por paciente, e uma média de 4,4 potenciais interações. Entre as interações de significado clínico, 4,2% foram identificadas como risco de morte, sendo que pelo menos 50% exigiram monitoramento constante do paciente para ajustes periódicos de dose. Todd et al2demonstraram que pacientes referenciados para o serviço de cuidados paliativos que atendia pacientes com doenças terminais diversas apresentavam em média 12 medicamentos na prescrição inicial e, em 70% dos casos, com pelo menos uma medicação considerada inapropriada no contexto de uma patologia terminal. Os medicamentos mais prescritos deste grupo foram as estatinas em pacientes com câncer (28%), suplementos de cálcio em pacientes com grau avançado de insuficiência cardíaca (38%), aspirina em pacientes com DPOC terminal (45%) e com objetivo estético em pacientes com doença de Parkinson (40%).
Estudo conduzido por Riechelmann et al3em pacientes portadores de neoplasias admitidos em condição de paliação exclusiva apontou que entre 372 pacientes analisados, 115 apresentavam em sua prescrição algum tipo de potencial interação, em sua maioria de ordem farmacocinética. Em análise ajustada conduzida no estudo, idade avançada, número de medicamentos, presença de outras doenças crônicas além do cancer, bem como alguns tipos de tumores (sistema nervoso central) foram listados como fatores associados ao potencial de interação.
A idade (em geral avançada), a presença de polifarmácia e outras alterações induzidas pela própria doença crônica provocam mudanças na farmacocinética (mecanismos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção das drogas), e na farmacodinâmica (interações das drogas com seus respectivos sítios de ação) das drogas. Ao comprometer a farmacocinética, abre-se espaço para interações que podem gerar desde efeitos colaterais desconfortáveis até quadros de intoxicação perigosos à vida do paciente4.
Um dos principais mecanismos pelos quais algum composto pode causar interação farmacocinética é através da modulação da atividade de enzimas envolvidas no clareamento de drogas antineoplásicas, tanto pela indução quanto pela inibição de enzimas específicas. A inibição enzimática prejudica o clareamento de substratos de uma determinada enzima, potencializando o efeito de determinado composto. O contrário ocorre quando há indução enzimática, aumentando a depuração de drogas e, por vezes, reduzindo efeito terapêutico das medicações utilizadas por pacientes oncológicos5.
As enzimas do citocromo P450, responsável pela metabolização de muitas substâncias prescritas aos pacientes em cuidados paliativos, está presente principalmente no fígado. No entanto, elas também podem ser encontradas na mucosa intestinal (CYP 3A3/4), nos rins (CYP 3A5) e no cérebro (CYP 2D6)6. Ademais, interações farmacocinéticas podem envolver outros complexos enzimáticos como a uridina difosfoglucoronil transferase (UGT), responsável pelo clareamento da morfina, e a glicoproteína-P, um complexo enzimático ligado à membrana celular. As mais importantes para o metabolismo de drogas são CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 e CYP3A3/4. A tabela 1 reúne alguns exemplos de drogas metabolizadas pela família P450.Algumas medicações são metabolizadas por mais de uma enzima, como por exemplo os tricíclicos. 6,7
Wilcock et al8 identificaram entre pacientes em centros de cuidados paliativos que mais de 90% tinha em sua prescrição alguma indutora ou inibidora de uma das 5 isoformas principais da CYP e que 24 combinações de droga poderiam causar alguma interação.
Interações entre as principais drogas utilizadas em cuidados paliativos
Antidepressivos
Inibidores da monoaminoxidase (IMAO) causam interação farmacodinâmica com antidepressivos tricíclicos, inibidores de receptação de serotonina (como a fluoxetina) e com narcóticos (como a meperidina), podendo desencadear síndrome serotoninérgica. Os pacientes podem então apresentar náusea, hiperreflexia, diaforese, tremores e confusão mental9. Essas interações podem ser prevenidas ao se atentar para a meia-vida de cada droga prescrita.
Neurolépticos
Haloperidol, comumente utilizado como antiemético e também para tratamento de agitação psicomotora, inibe a CYP2D6 e pode fazer com que o paciente se comporte como um metabolizador pobre, o que significa que o clareamento da droga ocorre de forma mais lenta. Quando a droga é administrada em conjunto com antidepressivos tricíclicos, a inibição da CYP2D6 pelo haloperidol pode aumentar os níveis de tricíclicos. Outra possível interação ocorre entre o haloperidol e a codeína. A codeína é convertida em morfina pela isoenzima CYP2D6 e, uma vez administrada com o haloperidol, o paciente pode se comportar como um pobre metabolizador e doses cada vez mais elevadas de codeína podem ser necessárias para alcançar o efeito analgésico desejado.
Anticonvulsivantes
A fenitoína induz a isoenzima CYP3A4, responsável pelo clareamento de drogas como metadona, midazolam e imipramina. Tal fato significa que pode ser necessário incremento na dose destas últimas drogas citadas para que o efeito terapêutico seja atingido. Além disso, a fenitoína induz o metabolismo hepático da varfarina, com consequente redução de seu efeito anticoagulante.
Analgésicos Opioides
Analgésicos opioides são as drogas mais frequentemente utilizadas para tratamento da dor em pacientes oncológicos. Entretanto, existem numerosos efeitos colaterais consequentes ao uso de tais medicações, como por exemplo sonolência, constipação, náuseas, vômitos e retenção urinária. Na maioria das vezes, estes efeitos colaterais são causados pelo próprio opioide, mas também podem resultar de interações droga-droga. Ainda que recomendações a respeito da combinação de opidoies seja escassa em guidelines, Kotlinska-Lemieszek e colaboradores10 realizaram uma revisão sistemática sobre o tema em questão e agruparam as manifestações clínicas de interações droga-droga envolvendo opioides da seguinte maneira:
- Sedação e depressão respiratória: o uso do opioide conjuntamente a outra droga depressora dosistema nervoso central, como a amitriptilina, aumenta o risco de toxicidade aguda ao opioide e depressão respiratória. Outros sintomas neurológicos incluem delirium, síndrome serotoninérgica, mioclonia, hiperalgesia, sintomas extrapiramidais, catatonia e síndrome neuroléptica maligna.
- Piora do controle álgico e/ou retirada do opioide. Outros Sintomas incluem hipertensão, hipotensão, vômito, sudorese, taquicardia ventricular/torsades de pointes.
Os mecanismos pelos quais os opioides analgésicos desencadeiam interações droga-droga podem ser:
A - De origem farmacocinética, inibindo ou induzindo a enzima do citocromo P450: a introdução de um inibidor da CYP 3A4, como a cimetidina e o fluconazol, em pacientes tratados com fentanil /metadona/oxicodona pode resultar em overdose de opioide ou em aumento da toxicidade atribuída ao opioide. Por outro lado, a introdução de indutores do citocromo 450, como a carbamazepina e a rifampicina, podem piorar o controle da dor em pacientes tratados com opioides. Diminuição da excreção renal do opioide e inibição do metabolismo de outras drogas induzido pelo opioide estão entre outros potenciais mecanismos de interação, embora menos frequentes.
B - De origem farmacodinâmica: eficácia analgésica e toxicidade através de mecanismos desencadeados por opioides e não-opioides como a inibição ou reversão do efeito através de antagonismo em receptores de opióides, a exemplo da nalbufina, cuja co-administração deve ser evitada; ou através da modificação da atividade serotoninérgica, dopaminérgica, adrenérgica e colinérgica no sistema nervoso central. Exemplo disso são os inibidores de recaptação da serotonina, que devem ser cuidadosamente monitorados na vigência de co-administração com opioides, a fim de prevenir delirium e síndrome serotoninérgica.
Corticoesteróides
Corticoesteróides induzem a isoenzima CYP3A4 e podem reduzir os níveis de fenitoína, assim como reduzir a efetividade de drogas, como o etoposídeo.
Prevenção dos Eventos de Interação
Para reduzir os riscos de toxicidade e piora na qualidade de vida do paciente oncológico e em cuidados paliativos é necessário avaliaçãomédica frequente, com ampla revisão das medicações prescritas e julgamento criterioso das necessidades reais de cada medicamento para o momento de evolução da doença. Além disso, evitar prescrição duplicada, atenção nos remédios com efeitosantagonistas e evitar aqueles sem benefício clínicocostumam ser medidas simples que evitam os eventos de interação mais frequentes.12,13
Alguns cuidados específicos ainda podem ser destacados para reduzir os riscos de interação medicamentosa e toxicidade em pacientes oncológicos:
• Atenção ao prescrever opioides com outras drogasque possam causar depressão no sistema nervoso central (p. ex: amitriptilina). Estascombinações devem ser cuidadosamente supervisionadas.
• Monitorar pacientes em uso de opióides emassociação com drogas que tenham atividade colinérgica/dopaminérgica e/ou serotoninérgica no SNC devido aos riscosde complicações como delirium ou síndrome serotoninérgica.
• Medicamentos que causam inibição da enzimaCYP3A4 concomitante a fentanil, oxicodona ou metadona podem resultar em aumento dosefeitos colaterais destas drogas.
• Preferir iniciar com opioides via oral; usarformulações transdérmicas para aqueles que não conseguem deglutir e idealmenteapós titulação da dose. Na impossibilidade das vias citadas, via subcutânea eapós endovenosa, sendo esta preferível nas situações de controle rápido da dor.
*Autores: Luiz Agenor Poletto Gazzi é médico oncologista na Santa Casa de São Carlos e preceptor da Universidade Federal de São Carlos;
Patrícia Bottamedi Ratto é médica oncologista e chefe do programa de residência em Oncologia Clínica da Santa Casa de São Carlos;
Ana Cecília Lessa é médica oncologista da Santa Casa de São Carlos.
Referências
1. Morgan NA, Rowett D, Currow DC. Analysis of drug interaction at end of life. BMJ Supportive & Palliative Care. 2015;0:1-6.
2. Todd A, Nazar H, Pearson S et al. Inappropriate prescribing in patients accessing specialist palliative day care visits. Int J Clín Pharm. 2014;36:535-543.
3. Riechelmann RP, Zimmermann C, Sheray MPH et al. Potential drug interactions in Cancer Patients Receiving Suportive Care Exclusively. J Pain Symptom Manage 2008;35:535-543.
4. Mihelic R. Pharmacology of Palliative Care. Seminars in oncology nursing. 2005;21(1):29-35.
5. Sparrebom A, Cox MC, Acharya MR, Figg WD. Herbal remedies in the United States: potencial adverse interactions with anticancer agents. J Clin Oncol 2004; 22:2489 – 503.
6. Ciummo P, Katz NL: Interactions and drug-metabolizing enzymes. Am Pharm 35:41-52, 1995.
7. Nies A, Spielberg SP: Principles of Therapeutics, in Hardman J, Limbird LE, Molinoff PB (eds): Goodman and Gliman´s the Pharmacological Basis of Therapeutics (ed 9). New York, NY, The McGraw-Hill Companies, 1996, pp 43-52.
8. Wilcock A, Thomas J, Frisby M et al. Potential for drug interaction involving cytochrome P450 in patients attending Palliative day Care centres: a multicentre audit. Br J Clin Pharmacol 60(3):326-329.
9. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991; 148:705 – 13.
10. Kohler GI, Bode-Boger SM, Busse R, Hoopmann M, Welte T, Boger RH. Drug-drug interactions in medical patients: effects of in-hospital treatment and relation to multiple drug use. Int J Clin Pharmacol Ther 2000; 38:504 - 13.
11. Bernard SA. The interaction of medications used in Palliative Care. Hematol Oncol Clin N Am.2002;16:641-655.
12. Kotlinska-Lemieszek A, Paulsen O, Kaasa S.Polypharmacy in patients with advanced cancer and pain: a European cross-sectional study of 2282 patients.J Pain Symptom Manage. 2014;48(6):1145-59.
13. Caraceni, Aet al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. The Lancet Oncology. 13(2):e58 - e68.
