Estudos apresentados no 2016 Genitourinary Cancers Symposium avaliaram a eficácia da imunoterapia no tratamento do carcinoma urotelial metastático, investigando o novo anti PD-L1 avelumab (Abstr 367) e a adição do anti CTLA-4 ipilimumab ao tratamento com gemcitabina e cisplatina (Abstr 357). A oncologista Mariana Bruno Siqueira, da Oncoclínica Rio de Janeiro, do Grupo Oncoclínicas, comenta com exclusividade para o Onconews.
“A exemplo de outras neoplasias sólidas, a imunoterapia tem se mostrado benéfica e segura no tratamento do carcinoma urotelial metastático. Novos estudos randomizados com tratamento padrão são necessários para confirmar estes dados preliminares”, afirma.
Andrea Apolo, do National Cancer Institute, apresentou os resultados do estudo de fase 1b JAVELIN, que avaliou a segurança e atividade clínica do anticorpo anti-PD-L1 avelumabe como tratamento de segunda linha em pacientes com carcinoma urotelial metastático com base no nível de expressão de PD-L1 (NCT01772004).
Pacientes com carcinoma urotelial metastático não selecionados para a expressão de PD-L1 receberam avelumabe 10 mg/kg Q2W IV até progressão confirmada ou toxicidade inaceitável. A resposta foi avaliada a cada 6 semanas (RECIST 1.1).
Foram analisadas a taxa de resposta global e a sobrevida livre de progressão, bem como a expressão de PD-L1, avaliada por imuno-histoquímica nas células tumorais e células imunológicas no tumor, com diferentes valores de referência (> 1%, 5%, 25% nas células tumorais ou 10% nas células imunológicas).
Métodos e resultados
Até março de 2015 quando foi realizada a análise dos dados, 44 pacientes (30 homens, 14 mulheres), com carcinoma urotelial metastático, que progrediram a 1a linha de tratamento com platina ou possuíam contra-indicação ao uso da platina, foram tratados com avelumabe (mediana de 13 semanas [intervalo 2-28]) e acompanhados por uma média de 3,5 meses (intervalo 3,0-5,0).
A idade média foi 68 anos (intervalo 30-84), performance status ECOG 0 (43,2%) ou 1 (56,8%) e cerca de duas terapias anteriores (variação ≥ 1- 4).
Os eventos adversos relacionados com o tratamento de qualquer grau ocorreram em 26 pacientes (59,1%); aqueles que ocorreram em ≥ 10% foram reações de graus ½ relacionadas à infusão (8 [18,2%]) e fadiga (7 [15,9%]). Um paciente teve astenia grau 3. Não houve mortes relacionadas ao tratamento.
A taxa de resposta global foi de 15,9% (7 pacientes; 95% CI: 6,6, 30,1) com uma resposta completa e seis respostas parciais; 6 respostas estavam em andamento na data de corte dos dados.
Doença estável (SD) foi observada em 19 pacientes (42,3%) e a taxa de controle da doença (resposta completa + resposta parcial + doença estável) foi de 59,1%.
A expressão de PD-L1 foi avaliável em 32 pacientes. Usando um cutoff ≥ 5% (10/32 [31,3%] foram PD-L1 positivo), a taxa de resposta global foi de 40% em pacientes PD-L1 positivo (4/10) vs 9,1% nos pacientes PD-L1 negativo (2/22; p=0,060).
A taxa de sobrevida livre de progressão em 12 semanas foi de 70% (95% CI: 32,9, 89,2) em pacientes PD-L1 positivo vs 45,5% (95% CI 22,7, 65,8) nos pacientes PD-L1 negativo.
A taxa de resposta em pacientes sem expressão do PD-L1 nas células imunológicas do tumor foi 20%, nenhum paciente com expressão do PD-L1 nas células imunológicas obteve resposta com tratamento com avelumabe.
Os autores concluíram que avelumabe mostrou um perfil de segurança aceitável e teve atividade clínica em pacientes com carcinoma urotelial metastático. Houve uma tendência de maior taxa de resposta global e taxa de sobrevida livre de progressão prolongada em 12 semanas em pacientes PD-L1 positivo. Outras análises da expressão de PD-L1 e atividade clínica de avelumab em carcinoma urotelial estão em andamento.
Clinical trial information: NCT01772004
Gemcitabina, cisplatina e ipilimumabe no carcinoma urotelial metastático
O estudo apresentado por Matt D. Galsky, do Tisch Cancer Institute, levantou a hipótese de que enquanto a quimioterapia pode levar à morte da célula imunogênica, outros efeitos imunomoduladores podem ser mantidos com a adição de ipilimumabe.
O bloqueio do checkpoint imunológico com anticorpos anti-PD-1/PD-L1 tem mostrado resultados impressionantes em pacientes com carcinoma urotelial metastático. Enquanto o bloqueio do CTLA-4 demonstrou efeitos farmacodinâmicos no câncer de bexiga localizado (Carthon, Clin Res Can, 2010), o papel do bloqueio de CTLA-4 na doença permanece indefinido.
Métodos e resultados
Pacientes com carcinoma urotelial metastático receberam 2 ciclos de gemcitabina + cisplatina (GC) isolado seguido por 4 ciclos de GC + ipilimumab (GCIpi). O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes vivos em 1 ano.
Os desfechos secundários incluíram segurança, taxa de resposta objetiva e sobrevida livre de progressão. O monitoramento imunológico foi realizado no início do estudo, após GC isolado e depois de GCIpi.
Trinta e seis pacientes com idade média de 60 anos (intervalo: 33-80) foram inscritos; o Performance Status Karnofsky (KPS) foi de 80%, 90% e 100% em 30%, 45% e 25%; 58% tinham metástases viscerais e 20% apresentavam metástases hepáticas.
Os pacientes receberam, em média, 5 ciclos de GC (intervalo: 1-6) e 3 doses de Ipi (intervalo: 1-8). Os eventos adversos de graus 3-4 mais comuns foram neutropenia (36%), trombocitopenia (19%), anemia (25%), hiponatremia (31%), tromboembolismo (11%), e insuficiência renal (19%).
Os eventos adversos de graus 3-4 relacionados ao sistema imunológico mais comuns foram colite (6%), hipofisite (3%), hipertireoidismo (1%) e rash (1%). A taxa de resposta objetiva é mostrada na tabela abaixo.
| Taxa de resposta objetiva | |
|---|---|
| N (%) | |
| Overall | 23 (64%) |
| PR | 18 (50%) |
| CR | 5 (14%) |
| SD | 11 (31%) |
| PD | 2 (6%) |
A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 8 meses (95% CI 6.2-9.8 meses). O acompanhamento médio foi de 10,4 meses (variação: 2.8-35.3 meses).
GC isolado não teve impacto significativo nas subpopulações de células imunológicas circulantes; Ipilimumabe expandiu significativamente as células T CD4 e CD8 em circulação.
Os pesquisadores concluíram que uma programação de fases de GC mais bloqueio de checkpoint imunológico é possível em pacientes com carcinoma urotelial metastático. O ipilimumabe induziu efeitos imunomoduladores apesar da quimioterapia concomitante. Não houve piora dos eventos adversos das terapias isoladas, somente adição dos eventos já esperados para os tratamentos em questão ( GC e Ipi).
A combinação das duas terapias não mostrou incremento na sobrevida livre de progressão e sobrevida global em relação aos dados da literatura de GC isolado, a taxa de resposta foi superior com a combinação comparado com a literatura de GC isolado (64% x 49%).
“Questões ainda não esclarecidas são qual melhor combinação de quimioterapia e inibidor de checkpoint (associação com anti-PD1/PD-L1 seria de maior benefício e com menor toxicidade?) e se esta associação poderia ser utilizada no cenário curativo, como, por exemplo, no tratamento neoadjuvante”, conclui Mariana.
Clinical trial information: NCT01524991
Referências: 1 - Phase II trial of gemcitabine + cisplatin + ipilimumab in patients with metastatic urothelial câncer - J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 2S; abstr 357)
2 - Safety, clinical activity, and PD-L1 expression of avelumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in patients with metastatic urothelial carcinoma from the JAVELIN Solid Tumor phase Ib trial - J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 2S; abstr 367)
