Um estudo apresentado no Congresso ESMO 2016 sugere que a imunoterapia neoadjuvante com o inibidor de PD-1 nivolumabe antes da cirurgia para câncer de pulmão inicial é segura e viável. "Até o momento, só haviam sido relatados ensaios com nivolumabe e outras drogas anti-PD-1 e anti-PD-L1 no câncer de pulmão metastático ou avançado," disse o primeiro autor do estudo Patrick Forde, do Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Centre, Johns Hopkins, Baltimore, EUA. "Este foi o primeiro estudo do bloqueio de PD-1 neoadjuvante em câncer de pulmão em estadio inicial", afirmou.
Métodos
Vinte pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células estadio I-IIIA, não tratado, operável, foram submetidos a biópsia do tumor pré-tratamento e, em seguida, receberam duas doses de nivolumabe 3 mg/kg administradas em 4 a 2 semanas antes da ressecção cirúrgica. No pós-operatório, a quimioterapia adjuvante padrão foi administrada a critério do investigador. Os endpoints primários foram a segurança e viabilidade de administração de nivolumabe pré-operatório.
Endpoints exploratórios incluíram análises correlativas extensivas da biópsia pré e pós-tratamento do tumor ressecado, como coloração PD-L1, imunohistoquímica multiplex e sequenciamento do receptor de células T. Uma análise exploratória adicional analisou o grau de regressão patológica utilizando um método previamente descrito para medição da resposta à quimioterapia neoadjuvante em CPNPC. Regressão patológica importante (90% ou mais) foi definida como um material ressecado com menos de 10% de células tumorais restantes viáveis.
Resultados
Durante a ESMO foram apresentados os resultados dos primeiros 16 pacientes que completaram a ressecção cirúrgica. Não houve atraso para a cirurgia ou complicações cirúrgicas relacionadas ao nivolumabe.
Doze dos 15 pacientes ressecados (80%) tiveram evidência patológica de regressão tumoral, e 6 (40%) obtiveram resposta patológica importante (do inglês, major pathologic response – MPR; <10% do tumor residual viável). No momento da submissão do abstract, a patologia final do 16º paciente ressecado estava pendente.
Dos 6 pacientes que tiveram resposta patológica importante, 3 não tiveram evidência radiográfica de resposta. Em todos os casos as amostras cirúrgicas foram caracterizadas por infiltração substancial de células T. Entre 6 MPR, 4 tumores foram testados para PD-L1 com imunohistoquímica (28-8 ensaios) e três foram positivos. Os clones de células T únicos e partilhados foram expandidos tanto no tumor como no sangue periférico, incluindo nova infiltração de clones de células T encontrada apenas na amostra de tumor pós-tratamento.
"Nós observamos que a administração neoadjuvante de nivolumabe é segura e viável em CPNPC estadio I-III, e também um sinal preliminar de que a imunoterapia anti-PD-1 pode ter atividade no câncer de pulmão em estádio inicial”, afirmou Forde.
O especialista acrescenta que após estes resultados iniciais, o estudo está sendo expandindo: uma coorte receberá uma terceira dose de nivolumabe pré-operatório, enquanto outro grupo irá receber a combinação de nivolumabe e ipilimumabe no pré-operatório. “O estudo expandido continuará a ser realizado em colaboração com investigadores da Universidade Johns Hopkins e do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Outros grupos, como o Lung Cancer Mutation Consortium, nos Estados Unidos, também estão realizando grandes estudos de inibidores de checkpoint imunológico neoadjuvante em CPNPC", diz.
O professor Pieter Postmus, presidente da Oncologia Torácica da Universidade de Liverpool, Reino Unido, observa que há um potencial viés quando se compara uma pequena biópsia, que pode não representar todo o tumor, com o tumor ressecado. “Esta não é uma maneira validada para medir a resposta a um tratamento. Ela descreve um efeito biológico, mas não está provado se isso tem algum impacto clínico na sobrevida", ressalta.
Segundo Postmus, embora não se saiba se uma resposta patológica importante está correlacionada com melhora na sobrevida, o método poderia primeiro ser validado em uma coorte de pacientes com doença avançada, comparando os percentuais de células tumorais viáveis em biópsias de tumores realizadas antes e quatro a oito semanas após a imunoterapia. "Se esta forma de regressão - como definida no estudo pré-operatório - se correlaciona com a sobrevida em pacientes com câncer avançado, é provável que se verifique também em pacientes com tumores menos avançados ou ressecáveis. Dados de sobrevida em longo prazo serão o teste final para estas estratégias de imunoterapia neoadjuvante", conclui.
Identificação do ensaio clínico: NCT02259621
Referência: Abstract LBA41_PR - Neoadjuvant anti-PD1, nivolumab, in early resectable non-small-cell lung cancer
