O inibidor do PI3K buparlisib em combinação com a terapia endócrina melhorou os resultados para pacientes com câncer de mama avançado HR+ após o tratamento com everolimus mais exemestano. Os resultados do estudo de fase III BELLE-3 foram apresentados pelo oncologista Angelo Di Leo, do Ospedale Misericordia e Dolce, no San Antonio Breast Cancer Symposium.
"Pela primeira vez, temos evidências de um estudo de fase III de que um inibidor de PI3K é uma opção de tratamento viável em combinação com terapia endócrina para pacientes com câncer de mama avançado HR+ que progrediram ao everolimus + exemestano", disse Di Leo. "Este novo tratamento poderia adiar ainda mais o início da quimioterapia citotóxica neste grupo de pacientes", acrescentou.
Estudos anteriores demonstraram que a ativação da via de sinalização celular denominada PI3K/mTOR, dirigida em alguns casos por uma mutação no gene PIK3CA, desempenha um papel importante na promoção de resistência a terapias endócrinas como inibidores de aromatase.
O estudo BELLE-3 buscou avaliar se a adição de buparlisib ao fulvestranto é segura e eficaz no tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático HR+, HER2-, tratadas com inibidor da aromatase (AI), que progrediram durante ou após o tratamento com o inibidor de mTOR everolimus.
Métodos
Os investigadores randomizaram (2:1) 432 doentes para uma combinação diária de buparlisib mais fulvestranto ou placebo mais fulvestranto. Todos os pacientes tinham recebido inibidor de aromatase prévio e progrediram durante o tratamento com uma combinação da terapia endócrina e everolimus.
O endpoint primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) e os endpoints secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta global (TRG), taxa de benefício clínico (TBC), segurança e eficácia com base no status do gene PI3KCA no DNA tumoral circulante (ctDNA), avaliado utilizando amostras de sangue dos pacientes.
Resultados
BELLE-3 atingiu seu endpoint primário com uma melhora estatisticamente significativa da sobrevida livre de progressão para os pacientes no braço de buparlisibem comparação com o braço placebo (3,9 meses versus 1,8 meses, respectivamente; hazard ratio[HR] 0,67, 95% CI: 0,53-0,84; p<0,001).
As taxas de SLP em 6 meses foram de 30,6% para buparlisib e 20,1% para placebo (HR 0,57, 95% CI: 0,44-0,74, p <0,001). Os pacientes no braço buparlisib tinham probabilidade 33% menor de progressão da doença no momento da avaliação.
Dos 349 pacientes para os quais os dados do ctDNA no status PIK3CA estavam disponíveis, 147 (42,1%) tinham mutações no gene e 202 (57,9%) tinham PIK3CA-selvagem (wt). Entre aqueles com mutações PIK3CA, a SLP foi de 4,7 meses no braço buparlisib em comparação com 1,6 meses no braço placebo (HR 0,50; 95% CI: 0,33-0,76). No grupo PIK3CA-wt, a SLP foi 3,7 meses para buparlisibvs 2,7 meses para placebo (HR 0,73; 95% CI: 0,52-1,01). Pacientes com as mutações genéticas que receberam buparlisib tinham 50% menos probabilidade de progressão da doença no momento da avaliação.
"Testes para mutações PIK3CA são importantes porque buparlisib parece não ter atividade relevante na ausência da mutação", disse Di Leo. "É interessante observar que o teste PIK3CA pode ser feito em amostras de tumor ou em biópsia líquida, e ambas parecem fornecer informações semelhantes", acrescentou.
A taxa de resposta global TRG) e taxa de benefício clínico (TBC) também foram significativamente maiores no braço buparlisib em comparação com o braço placebo. A TRG foi 7,6% (95% CI: 4,8-11,3) vs 2,1% (95% CI: 0,4-6,0) no braço buparlisib vs placebo, e a TBC em 24 semanas foi de 24,6% (95% CI: 19,7-29,9) vs 15,4% (95% CI: 9,9-22,4).
O tratamento com buparlisib foi associado a alguns efeitos colaterais, sendo os mais relevantes o aumento da alanina aminotransferase (21,9% vs 2,9%), aumento na aspartato aminotransferase (17,7% vs 2,9%) e hiperglicemia (12,2% vs 0), além de alguns sintomas psiquiátricos como ansiedade ou depressão. “Esses efeitos colaterais podem levar a uma deterioração da qualidade de vida dos pacientes e podem ser responsáveis por interrupções temporárias ou permanentes do tratamento”, observou Di Leo.
Segundo o especialista, são necessárias mais pesquisas para identificar novos inibidores de PI3K com um nível de atividade comparável e melhor perfil de segurança. "Os resultados deste estudo são importantes porque mostram a atividade promissora de uma nova classe de agentes anticancerígenos. Mas, na minha opinião, ainda é prematuro considerar este agente como um novo padrão de cuidados no tratamento do câncer de mama avançado ER-positivo", concluiu.
O estudo foi financiado pela Novartis.
Referência: Abstract S4-07 - BELLE-3: A Phase III study of buparlisib + fulvestrant in postmenopausal women with HR+, HER2-, aromatase inhibitor-treated, locally advanced or metastatic breast cancer, who progressed on or after mTOR inhibitor-based treatment
