Primeiro ensaio randomizado de fase III a comprovar ganho de sobrevida global no tratamento adjuvante de carcinoma de vias biliares, o estudo BILCAP determina uma mudança de paradigma. No adenocarcinoma de estômago e junção gastroesofágica, o destaque da ASCO foi o estudo de fase III que avaliou o esquema FLOT, agora o novo padrão de neoadjuvância. Confira a análise do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG).
Apesar do alto risco de recidiva, o tratamento adjuvante para pacientes com tumores de vias biliares (colangiocarcinomas e carcinomas de vesícula biliar) nunca foi claramente definido.
O estudo BILCAP randomizou 447 pacientes após a ressecção de carcinomas de vias biliares para observação clínica ou quimioterapia com capecitabina, via oral, na dose de 2500 mg/m2/dia por 14 dias a cada 21 dias por 8 ciclos. O objetivo primário era demonstrar aumento de sobrevida global. Foram incluídos pacientes com colangiocarcinomas intra-hepáticos, perihilares e distais, além de pacientes com carcinoma de vesícula biliar. Tumores periampulares e T1a de vesícula eram critérios de exclusão. Na população avaliada, 62% dos pacientes foram submetidos à ressecção R0 e 46% tinham linfonodos negativos.
Na análise por intenção de tratamento, apesar de numericamente relevante, a diferença de sobrevida não atingiu significância estatística (51 meses com capecitabina versus 36 meses com observação; p=0,097). Entretanto, na análise de sensibilidade pré-definida para fatores prognósticos (comprometimento linfonodal, grau histológico e gênero), a significância estatística foi comprovada (p<0,007).
A toxicidade com capecitabina no estudo foi usual e dentro dos parâmetros já conhecidos de outros estudos com esta droga.
O estudo BILCAP determina uma mudança de paradigma para este cenário clínico. Trata-se do primeiro ensaio clínico randomizado de fase III a comprovar ganho de sobrevida global no tratamento adjuvante de carcinomas de vias biliares. Vale lembrar que recentemente o estudo PRODIGE-12/ACCORD 18 foi negativo para o uso da combinação de gencitabina e oxaliplatina neste mesmo cenário.
O principal questionamento é quanto a dose empregada de capecitabina, pouco usual no dia-a-dia de países ocidentais e sabidamente mais tóxica nesta população. Considerando os dados de literatura existente sobre a eficácia e segurança da dose de 2000 mg/m2/dia, é bastante razoável considerar que a dose original do estudo de 2500 mg/m2/dia não venha a ser empregada rotineiramente.
O que está claro é que temos um novo padrão de tratamento para estes pacientes e o uso de capecitabina adjuvante passará a partir de agora a integrar o arsenal terapêutico em carcinomas de vias biliares.
Estudo FLOT4-AIO
O uso de quimioterapia perioperatória como estratégia para aumentar a chance de cura de pacientes com adenocarcinoma de estômago e da junção esôfago-gástrica (JEG) está bem estabelecido desde a publicação do estudo MAGIC em 2006. Desde então, diferentes combinações têm sido avaliadas na tentativa de melhorar os resultados obtidos com o protocolo original ECF.
Baseado em dados promissores de estudo de fase II, o grupo alemão AIO randomizou 716 pacientes com adenocarcinoma de estômago ou da JEG para tratamento perioperatório com ECF ou ECX (epirrubicina 50 mg/m2, cisplatina 60 mg/m², ambos d1 e 5-FU 200 mg/m², em infusão contínua, ou capecitabina 1250 mg/m2, via oral, d1-21, em ciclos de 21 dias, sendo 3 ciclos antes e 3 ciclos após a cirurgia) ou FLOT (docetaxel 50 mg/m2, oxaliplatina 85 mg/m², leucovorin 200 mg/m² e 5-FU 2600 mg/m² em infusão contínua por 24 horas, todos no d1, em ciclos de 14 dias, sendo 4 ciclos antes e 4 ciclos após a cirurgia).
Foram incluídos pacientes com tumores ≥cT2 e/ou N+ e o objetivo primário era aumento de sobrevida global. Neste estudo, 81% dos casos eram cT3/T4, 80% N+ e 56% de JEG.
O ganho com FLOT foi expressivo, com mediana de sobrevida de 50 meses para este grupo versus 35 meses para o grupo que recebeu ECF ou ECX (p=0,012). A incidência de complicações foi igual em ambos os braços, sendo náuseas e vômitos mais comuns com ECF ou ECX e neutropenia mais comum com FLOT.
Estes resultados determinam uma clara mudança de conduta. Com ganho expressivo de sobrevida, FLOT passa a ser um novo padrão de neoadjuvância para adenocarcinoma de estômago e JEG.
O estudo também traz mais elementos a discussões já conhecidas. Aqui, 90% dos pacientes receberam os 3 ciclos de FLOT no pré-operatório, enquanto apenas 41% recebeu os 3 ciclos após a cirurgia. O quanto o tratamento após a cirurgia contribuiu para o bom resultado ainda é incerto e merece ser investigado em estudos futuros.
Enquanto no estudo MAGIC apenas 10% dos casos eram de JEG, no FLOT4-AIO foram 56% dos pacientes, trazendo mais força para a defesa de quimioterapia exclusiva versus protocolos de quimiorradioterapia, como o do estudo CROSS. Esta questão segue em aberto e as duas opções são válidas.
Referências:
Abstract 4006: Adjuvant capecitabine for biliary tract cancer: The BILCAP randomized study. - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4006)
Abstract 4004: Perioperative chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine (ECF/ECX) for resectable gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (FLOT4-AIO): A multicenter, randomized phase 3 trial. - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4004)
