O legado deixado pela ASCO confirma o duplo bloqueio HER2 como opção efetiva, mas com pouca ou nenhuma aplicação diante do benefício clínico modesto e do aumento da toxicidade, inclusive financeira. Os oncologistas Márcio Debiasi, Carlos Barrios e Sergio Simon, do LACOG/GBECAM, comentam os estudos mais relevantes em câncer de mama da 53ª edição da ASCO.
Márcio Debiasi, Carlos Barrios e Sergio Simon, do LACOG/GBECAM
A ASCO de 2017 apresentou estudos com resultados modestos na área da oncologia mamária, sendo, provavelmente, o estudo OLYMPIAD aquele com maior destaque em ano de poucas novidades.
No cenário adjuvante, o APHINITY (LBA500) randomizou 4805 pacientes com tumores de mama HER2-positivos (T1-3/N0 ou +) para receber quimioterapia associada a trastuzumabe com pertuzumabe ou placebo. Apesar de ser considerado estatisticamente positivo para o seu desfecho primário – sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) – HR: 0,81 (IC95% 0.68-1.00; p = 0,045), o benefício absoluto foi bastante modesto, com 7,1 versus 8,7% das pacientes apresentando recidivas nos braços pertuzumabe e placebo, respectivamente. Pacientes cujos tumores apresentavam acometimento linfonodal derivaram benefício marginalmente superior em relação à população total do estudo: HR 0,77 (IC 95% 0,62-0,96; p = 0,019); SLDi 92,0 vs. 90,2%, respectivamente.
Os achados do APHINITY alimentam o debate de como valorizar resultados que são estatisticamente positivos, porém com pouco impacto na prática clínica. Aspectos que argumentam contra a incorporação desta estratégia são o custo da medicação e o acréscimo de toxicidade.
Ainda no cenário do câncer de mama inicial merecem destaques os estudos WSG PlanB e I-SPY2/pembrolizumabe. Contrariando os resultados publicados na ASCO de 2016, que favoreciam a manutenção de esquemas contendo antraciclinas, o estudo WSG PlanB (abstr 504) traz mais uma vez à tona a discussão sobre o uso de esquemas de quimioterapia contendo antraciclinas como tratamento padrão de pacientes com câncer de mama inicial de alto risco HER2-negativas.
Com um seguimento mediano de 61 meses, as 1222 pacientes que receberam 6 ciclos de TC (docetaxel e ciclofosfamida) e as 1227 que receberam EC-T (epirrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel) apresentaram resultados de SLP e de SG muito semelhantes: 89,9 vs. 90,2% e 94,7 vs. 94,6%, respectivamente.
Já os resultados divulgados referentes ao braço do estudo de fase II I-SPY2 (abstr 506) que comparou a adição de pembrolizumabe ao esquema padrão de tratamento AC-T (doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel) identificou um promissor aumento na taxa de resposta patológica completa no subgrupo de pacientes com tumores triplo-negativos (60 vs. 20%).
Mutação germinativa
Já no contexto paliativo, o principal destaque é o estudo OLYMPIAD (LBA4), que avaliou o uso de olaparibe (um inibidor da PARP) contra o tratamento de escolha do médico (monoquimioterapia) em pacientes com mutação germinativa de BRCA 1/2 já tratadas com pelo menos uma linha de quimioterapia paliativa para câncer de mama metastático HER2-negativo.
Com 302 pacientes avaliadas, este estudo identificou aumento da sobrevida livre de progressão (HR: 0,58; IC 95% 0,43-08,80) e da taxa de resposta (59,9 vs. 28,8%) com o uso do olaparibe. Além disso, o inibidor da PARP demonstrou melhor perfil de toxicidade quando comparado à quimioterapia, com 36,6 vs. 50,5% de eventos adversos ≥ 3.
Inibidores de CDK 4-6
Em relação ao uso de inibidores de CDK4-6, o estudo MONARCH 2 (abstr.1000) demonstrou a superioridade em termos de SLP do esquema com fulvestranto associado a abemaciclibe em comparação com fulvestranto em monoterapia em pacientes que progrediram a hormonioterapia (neo)adjuvante ou em primeira linha paliativa: HR 0,55 (IC95% 0,50-0,68; p < 0,001) com medianas de 16,4 e 9,3 meses, respectivamente.
A taxa de resposta objetiva (resposta completa + resposta parcial) foi também significativamente superior no grupo de terapia combinada: 48,1% vs. 21,3%. Cabe destacar que esta população de pacientes não é exatamente igual à incluída nos estudos PALOMA-2 e MONALEESA-2. No entanto, como costuma ocorrer nos estudos de terapia endócrina, a atualização da análise de SG do estudo PALOMA-1 (abstr 1001) falhou em identificar benefício estatisticamente significativo em termos de SG com o uso do palbociclibe em combinação com letrozol em primeira linha quando comparado com letrozol em monoterapia, apesar dos resultados expressivos de SLP previamente publicados: HR 0,90 (IC95% 0,62-1,29; p = 0,281). É provável que, com a multiplicidade de opções efetivas de linhas de tratamento subsequentes, seja cada vez mais difícil demonstrar benefício em termos de SG nesse cenário.
Assim, o legado deixado para a oncologia mamária pela ASCO de 2017 é a confirmação da estratégia de duplo bloqueio da via HER2 como uma alternativa efetiva, porém com restrita aplicação prática diante da pequena magnitude do benefício clínico no cenário adjuvante. Enquanto isso, segue a discussão sobre o uso de esquemas baseados em antraciclinas como tratamento adjuvante padrão, mas ainda não há evidência suficiente para a adoção sistemática desta estratégia.
Já no cenário paliativo, a inibição da via de reparo do DNA pela enzima PARP ganha espaço como medida efetiva no tratamento das pacientes com deficiência de recombinação homóloga (mutação germinativa em BRCA1/2) e os inibidores de CDK4-6 são considerados em estratégias combinadas com inibição da via hormonal em primeira e segunda linha.
Referências:
