Estudo apresentado na Sessão Plenária da ASCO 2017 domingo, 4 de junho, traz uma análise de seis ensaios clínicos com mais de 12.800 pacientes e mostra que após a cirurgia para o câncer de cólon linfonodo positivo (estágio III), alguns pacientes podem precisar apenas da metade do curso padrão de longa duração da quimioterapia (FOLFOX ou CAPOX). Os oncologistas Gabriel Prolla, Rui Weschenfelder e Renata D'Alpino, do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG), comentam os resultados com exclusividade para o Onconews.
"O estudo foi motivado pela neurotoxicidade que acomete grande parte dos pacientes tratados com seis meses de oxaliplatina. Antes, quando a adjuvância era feita com fluoropirimidina, não havia esse problema da toxicidade cumulativa. Com a oxaliplatina, os pacientes começaram a apresentar neuropatia e essa preocupação com a toxicidade passou também a incomodar os médicos. Foi nesse contexto que esse estudo (na verdade um conglomerado de 6 estudos) comparou 3 e 6 meses de tratamento. Alguns usavam mais FOLFOX, outros usavam mais XELOX, refletindo diferenças que existem na prática, conforme a variação geográfica”, explica Gabriel Prolla, oncologista do Hospital do Câncer Mãe de Deus e presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG) .
A oncologista Renata D'Alpino, do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, acrescenta que o estudo gerou uma certa discussão sobre o porquê dos resultados terem parecido ser diferentes entre 3 e 6 meses para FOLFOX e CAPOX. "Enquanto para CAPOX 3 meses parece ser não-inferior a 6 meses, o mesmo não ocorreu para FOLFOX. Uma hipótese é de que com CAPOX a intensidade da quimioterapia é maior no início, devido à maior dose de oxaliplatina", diz.
Desde 2004, seis meses de tratamento à base de oxaliplatina (oxali) tem sido o padrão de cuidados como terapia adjuvante para o câncer de cólon estágio III. O objetivo do estudo foi determinar se três meses de quimioterapia eram tão efetivos quanto seis meses. Embora o endpoint primário não tenha sido comprovado estatisticamente, um curso de quimioterapia mais curto foi associado com menos de 1% de diferença na chance de ser livre de recorrência de câncer de cólon aos três anos em comparação com o curso padrão de seis meses (74,6% vs. 75,5 %). Em pacientes considerados com baixo risco de recorrência (60% dos pacientes no estudo), a diferença foi ainda menor (83,1% em pacientes que receberam um curso de três meses versus 83,3% em pacientes que receberam um curso de seis meses).
Segundo Prolla, a expectativa em relação ao ensaio IDEA era de resultados positivos, porque foi um estudo apresentado em sessão plenária, mas o estudo não conseguiu demonstrar a não-inferioridade de 3 meses versus 6 meses. “No entanto, análises de subgrupos mostram que para o paciente de menor risco, até T3N1, é possível tratar por 3 meses ao invés de 6, com não-inferioridade. Para T4 e N2, realmente neste momento o tratamento por 6 meses continua sendo o standard. Acredito que essas análises devem ser expandidas, mas é um estudo que certamente vai acabar mudando a prática", afirma.
Rui Weschenfelder, oncologista do Centro de Oncologia do Hospital Moinhos de Vento, em Porto Alegre, e membro do GTG, concorda que este é um estudo que mudará condutas. “Trata-se de um estudo robusto não apenas pelo tamanho de sua amostra, mas também pelo impacto dos resultados. A partir de agora teremos condutas diferentes para 2 grupos de pacientes com estádio clínico III. Pacientes do grupo de menor risco (T1-3N1) poderão receber 3 meses de quimioterapia baseada em oxaliplatina, sem prejuízo relevante da sua chance de cura e com importante redução dos riscos da neuropatia induzida pelo tratamento”, diz.
Menos é mais
"Podemos poupar muitos pacientes com câncer de cólon de efeitos colaterais desnecessários de um adicional de três meses de quimioterapia sem comprometer os resultados. Este estudo é um excelente exemplo de como os tratamentos existentes podem ser aprimorados para funcionar ainda melhor para os pacientes", observou Nancy Baxter, especialista da ASCO.
Um efeito colateral importante de uma das quimioterapias do regime, a oxaliplatina, é o dano neural, que pode resultar em entorpecimento permanente, formigamento e dor. Quanto mais tempo o paciente recebe oxaliplatina, maior é a chance de danos neurais graves e duradouros. O dano neural foi substancialmente menos comum em pacientes que receberam um curso de quimioterapia de três meses versus um curso de seis meses (15% vs. 45% com FOLFOX e 17% vs. 48% com CAPOX).
"Muitos efeitos colaterais da quimioterapia, como a perda de cabelo, desaparecem ao longo do tempo, mas o dano neural é um efeito colateral que alguns pacientes têm que lidar pelo resto de suas vidas", disse o autor do estudo, Axel Grothey, oncologista da Mayo Clinic Cancer Center.
Sobre o estudo
Este estudo é uma análise prospectiva e pré-planejada de dados agrupados de seis ensaios clínicos simultâneos de fase III realizados em 12 países da América do Norte, Europa e Ásia (SCOT, TOSCA, Alliance/SWOG 80702, IDEA France (GERCOR/PRODIGE), ACHIEVE, HORG).
O trabalho integra uma colaboração denominada IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant therapy). A análise incluiu 12.834 pacientes, recrutados entre junho de 2007 e dezembro de 2015. Em relação à distribuição do estágio da doença, 13% foram T1-2, 66% T3, 21% T4; e 28% N2. 40% receberam XELOX. O endpoint primário foi a sobrevida livre de doença (DFS), definida como o tempo desde a inscrição até a recaída, segundo câncer colorretal e morte (todas as causas). Os pacientes foram acompanhados por 39 meses, em média.
Um comitê de direção supervisionou o projeto do estudo e um centro estatístico independente analisou os resultados dos seis ensaios clínicos (três dos quais estão sendo apresentados na ASCO). O estudo recebeu apenas financiamento público.
"Este é um trabalho extremamente importante que irá afetar a vida de muitos pacientes ao nos permitir oferecer uma abordagem mais personalizada. Embora abordar a questão "podemos dar menos tratamento?" seja de grande importância, é raro ver esse tipo de estudo. Como essas questões não são susceptíveis de interessar a indústria farmacêutica, o apoio federal para esses ensaios desse tipo é essencial", disse Baxter.
Principais resultados
Para todos os pacientes combinados, a taxa de sobrevida livre de doença aos três anos foi ligeiramente inferior com três meses de quimioterapia em comparação com seis meses de tratamento (74,6% versus 75,5%; HR DFS estimado de 1.07; 95% CI, 1.00-1.15). O tipo de regime de quimioterapia selecionado afetou a diferença na sobrevida livre de doença em três anos entre a duração do tratamento de três e seis meses, embora a diferença tenha sido relativamente pequena em ambos os casos (75,9% contra 74,8% com CAPOX e 73,6% vs 76,0% com FOLFOX).
No subgrupo de pacientes com câncer de cólon de menor risco (definido como propagação de câncer para 1-3 linfonodos e não completamente através da parede intestinal), a taxa de sobrevida livre de doença em três anos foi quase idêntica para aqueles que receberam três (83,1%) e seis meses de quimioterapia (83,3%).
A taxa de dano neural clinicamente significativo (grau 2 ou maior) variou conforme o tipo de regime de quimioterapia recebido, mas foi consistentemente maior para pessoas que receberam seis meses versus três meses de quimioterapia (45% vs. 15% com FOLFOX e 48% Vs. 17% com CAPOX). A neurotoxicidade de grau 3 ou superior foi maior no braço seis meses (16 v 3% FOLFOX, 9 v 3% XELOX, p <0,0001).
"Além dos danos neurais, a quimioterapia mais longa também significa mais diarreia e fadiga, mais consultas médicas, exames de sangue, tempo fora do trabalho e prejuízo nas interações sociais", observa Grothey.
Para Weschenfelder, os resultados também abrem espaço para o debate em outros cenários, que apesar de não contemplados no estudo, utilizam princípios similares. "A discussão sobre a duração de tratamento para pacientes com estádio clínico II de alto risco, tumores de reto e estádio clínico IV completamente ressecado ainda precisará ser amadurecida”, conclui.
O estudo foi financiado por subsídios do Medical Research Council, National Institute for Health Research, National Cancer Institute, Italian Agency for Drugs (AIFA), Japanese Foundation for Multidisciplinary Treatment of Cancer, French Ministry of Health, e French National cancer Institute (Inca).
Abstract LBA1: Prospective pooled analysis of six phase III trials investigating duration of adjuvant (adjuv) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months) for patients (pts) with stage III colon cancer (CC): The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy) collaboration. – Qian Shi, Axel Grothey et al. - Citation: J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA1)
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