Onconews - Imunoterapia em pacientes com melanoma avançado e metástases cerebrais

Metastase_cerebral.jpgO estudo clínico Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC), aberto, fase II, demonstrou resultados promissores no tratamento de pacientes com melanoma avançado com metástases cerebrais tratados com a combinação dos agentes imunoterápicos nivolumabe (Opdivo®) e ipilimumabe (Yervoy®). Os resultados do trabalho (abstract 9508) serão apresentados na ASCO, dia 4 de junho, pela oncologista Georgina Long, primeira autora do estudo e diretora médica do Melanoma Institute Australia (MIA), que desenvolveu o estudo em colaboração com o Australia and New Zealand Melanoma Trials Group (ANZMTG).

A análise inicial do estudo mostrou que 76% dos pacientes com melanoma avançado com metástases cerebrais tratados com a imunoterapia combinada estavam vivos em seis meses. Entre aqueles que receberam nivolumabe isolado, 59% também estavam vivos no mesmo período.
 
Normalmente, os pacientes com metástases cerebrais ativas sobrevivem apenas quatro a cinco meses e, por conta do mau prognóstico, não costumavam ser admitidos em ensaios clínicos.
 
"Esta é uma mudança absoluta na forma como tratamos doentes com melanoma avançado que se disseminou pelo cérebro. Simplesmente, ter metástases cerebrais não é mais uma sentença de morte. Nossos resultados mostram que podemos oferecer anos de vida adicionais e também a esperança de superar esta doença a um número significativo de pessoas”, afirmou a especialista, presidente do Melanoma Medical Oncology and Translational Research da Universidade de Sydney.
 
A Austrália tem uma das maiores incidências de melanoma no mundo. Cerca de 14 mil australianos devem ser diagnosticados com melanoma em 2017, e mais de 1,8 mil pacientes devem morrer de melanoma. Apesar de existir a possibilidade de cura para 90% dos pacientes com melanoma, que podem ter o câncer primário removido cirurgicamente, nos outros 10% o câncer se espalha, em grande parte devido ao diagnóstico tardio.
 
A metade dos pacientes diagnosticados com melanoma estágio IV irá desenvolver metástases cerebrais em algum momento durante sua doença, e 20-25% já terão metástases cerebrais quando diagnosticadas com melanoma estágio IV.
 
Em fevereiro de 2016, a Austrália aprovou o uso de nivolumabe para pacientes com melanoma avançado como tratamento isolado ou em combinação com ipilimumabe. No entanto, pacientes com metástases cerebrais foram excluídos de ensaios clínicos anteriores, incluindo os que levaram à aprovação das drogas. A exclusão desse subgrupo de pacientes levou o Melanoma Institute Australia a desenvolver e executar o estudo. "Tenho pacientes com melanoma com metástases cerebrais que não estariam vivos hoje se não tivessem participado desse estudo", disse Long.
 
Os pesquisadores avaliaram tanto pacientes que não tinham recebidos tratamentos anteriores como aqueles que receberam tratamento prévio com drogas-alvo, eficazes em pacientes com melanoma BRAF mutado (aproximadamente 40% de todos os pacientes com melanoma). O estudo demonstrou que a combinação de nivolumabe e ipilimumabe foi mais ativa em pacientes que não receberam terapia-alvo direcionada ao BRAF. Os resultados sugerem que a imunoterapia deve ser o tratamento de primeira linha em pacientes selecionados, em particular aqueles com metástases cerebrais.
 
ABC trial
 
Entre novembro de 2014 e fevereiro de 2017 o estudo matriculou 3 coortes de pacientes sem tratamento prévio para anti-PD1/PDL1/PDL2/CTLA4. Os pacientes assintomáticos com metástases cerebrais de melanoma sem terapia cerebral anterior foram randomizados para a coorte A (nivo 1mg/kg + ipi 3mg/kg, Q3W x4, e então nivo 3mg/g Q2W) ou coorte B (nivo 3mg/kg Q2W). A coorte C (nivo 3mg/kg Q2W) tinha metástases cerebrais: 1 - que falharam à terapia local (novas +/- progrediu no tratamento prévio); 2 - eram neurologicamente sintomáticos; e/ou 3 - com doença leptomeníngea. Foi permitido o tratamento anterior com inibidor de BRAF (BRAFi).
 
O endpoint primário foi a melhor resposta intracraniana (ICR) ≥ wk12. Os endpoints secundários incluíram melhor resposta extracraniana (ECR), melhor resposta global (OR), sobrevida livre de progressão intracraniana, sobrevida livre de progressão extracraniana, sobrevida livre de progressão geral, sobrevida global e segurança.
 
Resultados
 
Um total de 66 pacientes foram incluídos na análise. A idade média dos participantes foi de 60 anos, e 77% eram do sexo masculino. Para as coortes A, B e C, respectivamente: LDH elevada 48%, 58% e 19%; V600BRAF 44%, 56% e 81%; BRAFi anterior 24%, 24%, 75%. Resposta intracraniana na coorte A (sem tratamento prévio versus tratamento BRAFi anterior foi de 53% contra 16%.
 
A toxicidade relacionada ao tratamento de graus 3/4 nas coortes A, B e C foi de 68%, 40% e 56%, respectivamente. Não houve óbitos relacionados ao tratamento.
 
Os pesquisadores concluíram que que tanto a monoterapia com nivolumabe como a combinação de nivolumabe e ipilimumabe são ativos em metástases cerebrais de melanoma. O tratamento combinado teve atividade reduzida em pacientes que evoluíram ao tratamento com terapias-alvo direcionadas à mutação BRAF. Além disso, pacientes com metástases cerebrais sintomáticas, metástases leptomeníngeas ou terapia local anterior responderam mal ao tratamento com nivolumabe isolado.
 
Referência: Abstract 9508- A randomized phase II study of nivolumab or nivolumab combined with ipilimumab in patients (pts) with melanoma brain metastases (mets): The Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC). -  Georgina V. Longet. Al - Citation: J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9508)

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