A combinação de ramucirumabe e docetaxel melhora a sobrevida livre de progressão em pacientes com carcinoma urotelial de bexiga avançado ou metastático que progrediram à quimioterapia à base de platina. Apesar de estatisticamente significativo, o estudo de fase III RANGE1 apresentado na ESMO 2017, em Madri, levanta dúvidas se a melhora na SLP irá se traduzir em um benefício de sobrevida global. Os resultados do estudo foram publicados no Lancet2. Quem comenta é o oncologista Andrey Soares (foto), chair do LACOG GU e oncologista do Hospital Israelita Albert Einstein e do Centro Paulista de Oncologia.
Os inibidores de checkpoint são eficazes em cerca de 25% dos pacientes com carcinoma urotelial avançado ou metastático refratário à platina, mas há poucas opções para aqueles que progridem ou são inelegíveis ao tratamento. Um estudo de fase II (NCT01282463) demonstrou que adicionar o anticorpo anti-VEGFR-2 ramucirumabe ao docetaxel quase duplica a sobrevida livre de progressão em comparação com docetaxel isolado em pacientes com carcinoma urotelial avançado ou metastático refratário à platina3 (5,4 vs 2,8 meses, HR, 0,389; 95% IC, 0,235-0,643; P = 0.0002) sem toxicidades inesperadas. Os resultados levaram ao estudo de fase III RANGE apresentado na ESMO 2017.
Métodos
O estudo de fase III RANGE, randomizado, duplo-cego, inscreveu 530 pacientes com carcinoma urotelial avançado ou metastático que progrediram durante ou após a primeira linha de quimioterapia baseada em platina nos 14 meses anteriores. Foi permitido tratamento prévio com um inibidor de checkpoint imune.
Os pacientes foram randomizados 1:1 para para receber docetaxel 75 mg/m2 + ramucirumabe 10 mg/kg (n=263) versus docetaxel 75 mg/m2 + placebo (n=267) no dia 1 de um ciclo de 21 dias até a progressão da doença ou outros critérios de descontinuação.
O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador, analisada nos primeiros 437 pacientes aleatorizados (intent to treat, ITT). Os endpoints secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (ORR), segurança e qualidade de vida conforme avaliado com o EORTC QLQ-C30. A avaliação radiográfica ocorreu a cada 6 semanas.
Resultados
A sobrevida livre de progressão foi significativamente prolongada no braço de ramucirumabe mais docetaxel em comparação com placebo mais docetaxel (mediana 4,1 vs 2,8 meses, HR, 0,757; IC 95%, 0,607-0,943; p = 0,0118). Uma análise central cega demonstrou resultados consistentes de SLP (4,04 meses com ramucirumabe e 2,46 meses com placebo; HR, 0,672; IC 95%, 0,536-0,842; p = 0,0005).
A taxa de resposta objetiva na primeira população de 437 pacientes (ITT) foi de 24,5% (95% IC, 18,8-30,3) no braço de ramucirumabe e em comparação com 14% (95% IC, 9,4-18,6) no braço placebo. Os dados de sobrevida global ainda não estão maduros.
Os eventos adversos de graus ≥3 (AEs) foram semelhantes entre os braços, sem toxicidades inesperadas. A neutropenia foi o evento adverso ≥3 mais comum (15% no braço ramucirumabe vs 14% no braço placebo).
O tratamento foi interrompido, principalmente por doença progressiva, em 209 pacientes com ramucirumab e 229 pacientes com placebo. A qualidade de vida se manteve inalterada durante o estudo, e não houve diferenças entre os braços de tratamento.
"Ramucirumab reduziu o risco de progressão da doença em 24% e isso foi consistente nos subgrupos de pacientes", disse o autor principal do estudo, Daniel P. Petrylak, professor de medicina e urologia na Yale School of Medicine e Yale Cancer Center, em New Haven, EUA. "A taxa de resposta objetiva quase dobrou com ramucirumabe e não houve diferenças significativas de toxicidade entre os tratamentos. Ramucirumabe mais docetaxel pode se tornar o padrão de cuidados em pacientes com câncer urotelial avançado ou metastático refratário à platina que também progrediram a inibidores de checkpoint ou não são elegíveis para recebê-los", acrescentou.
Para Richard Cathomas, vice- chefe de oncologia e hematologia do Kantonsspital Graubünden, Chur, Suíça, apesar do RANGE ser o primeiro ensaio a demonstrar um benefício de sobrevida livre de progressão em comparação com a quimioterapia isolada em pacientes com câncer urotelial refratário à platina, ainda é cedo para afirmar que esses resultados vão mudar o padrão de cuidados em segunda linha, que é o inibidor de checkpoint. "A magnitude do benefício foi pequena, cerca de 1,3 meses, e embora estatisticamente significativa, fica a questão se é clinicamente relevante. Precisamos saber se a melhora na sobrevida livre de progressão se traduz em um benefício de sobrevida global. Nós vimos de outros ensaios que combinam quimioterapia com inibidores de angiogênese em diferentes tipos de câncer que um benefício de sobrevida livre de progressão tão pequeno, frequentemente, não se traduz em sobrevida global. Mas a melhora na taxa de resposta mostra que o ramucirumabe tem impacto na doença e, no futuro, a inibição da angiogênese pode se tornar parte do arsenal de tratamento para o câncer urotelial", observou.
“Infelizmente, o estudo RANGE chegou tarde. Apesar de ser a primeira vez que uma droga antiangiogênica demonstra atividade no carcinoma urotelial, os dados do estudo não são tão empolgantes após a atualização final do Keynote 045. O objetivo primário de sobrevida livre de progressão foi alcançado, porém é pouco significativo clinicamente. Os resultados de sobrevida global ainda ficam pendentes, e pelos dados iniciais não provocam tanto entusiasmo”, afirma o oncologista Andrey Soares, chair do LACOG GU e oncologista do Hospital Israelita Albert Einstein e do Centro Paulista de Oncologia.
Segundo o especialista, mesmo com uma taxa de resposta numericamente superior, ela não pode ser considerada positiva estatisticamente pois ainda não foi testada. “O estudo foi desenhado para avaliar hierarquicamente os desfechos e a taxa de resposta só deverá ser avaliada após análise de sobrevida global”, esclarece.
“Outro ponto que não trouxe empolgação foi a ausência da melhora da qualidade de vida. Mesmo a adição de ramucirumabe não aumentando a toxicidade de todos os graus e de graus 3/4, seu tratamento combinado com docetaxel o torna muito mais tóxico que imunoterapia. “Por fim, o pequeno número de pacientes que receberam imunoterapia anterior não nos permite qualquer conclusão de que este deve ser o tratamento padrão após falha dos inibidores de PD-1/PD-L1. Em relação ao futuro, podemos aguardar resultados da combinação de imunoterapia com ramucirumabe e as avaliações dos desfechos avaliados de acordo com os subtipos moleculares nos pacientes que usam quimioterapia e/ou imunoterapia”, conclui.O estudo foi financiado pela Eli Lilly and Company e está registrado em clinicaltrials.gov, NCT02426125
Referências
1 Abstract LBA4_PR 'RANGE: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of docetaxel (DOC) with or without ramucirumab (RAM) in platinum-refractory advanced or metastatic urothelial carcinoma - D.P. Petrylak et al
2 Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy (RANGE): a randomised, double-blind, phase 3 trial. - Daniel P Petrylak et al. The Lancet. Published Online September, 12 2017. doi:10.1016/S0140-6736(17)32365-6
3 Petrylak DP, et al. Docetaxel As Monotherapy or Combined With Ramucirumab or Icrucumab in Second-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: An Open-Label, Three-Arm, Randomized Controlled Phase II Trial. J Clin Oncol. 2016;34(13):1500–1509. doi: 10.1200/JCO.2015.65.0218.
