Resultados do estudo COMBI-AD1 apresentados na ESMO 2017 mostram que a combinação das terapias-alvo dabrafenib e trametinib duplicam a sobrevida livre de recorrência no melanoma metastático estádio III em pacientes BRAF mutados. Os dados foram publicados no New England Journal of Medicine2. Estudos anteriores de fase III já mostraram que a combinação de dabrafenib e trametinib tem impacto na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão em pacientes com melanoma metastático BRAF mutado não ressecável. O COMBI-AD foi o primeiro estudo clínico de fase III a avaliar o esquema de combinação como terapia adjuvante na doença estádio III.
"Não há padrão de cuidados para o tratamento adjuvante do melanoma nesse cenário", disse Axel Hauschild, professor de dermatologia da Universidade de Kiel, na Alemanha, que apresentou o estudo em Madri. "Interferon é aprovado neste cenário, mas apenas 20% dos pacientes se beneficiam em relação ao placebo, às custas de toxicidades severas", esclareceu.
O COMBI-AD é um estudo duplo-cego que selecionou 870 pacientes com mutação BRAF - 91% abrigavam a mutação V600E e 9% apresentavam a mutação V600K, cumprindo padrão típico observado na prática clínica. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber a combinação com inibidor de BRAF dabrafenib e o inibidor de MEK trametinib versus placebos correspondentes. Os pacientes foram tratados por 12 meses. O endpoint primário foi sobrevida livre de recorrência.
Resultados
Após um seguimento médio de 2,8 anos, a terapia combinada reduziu significativamente o risco de recorrência ou morte em 53% dos pacientes na comparação com placebo (HR= 0,47; intervalo de confiança de 95%, 0,39-0,58). O benefício de sobrevida com a terapia combinada foi observado em todos os subgrupos avaliados.
O tratamento combinado também mostrou benefício nos endpoints secundários, incluindo a sobrevida global (HR= 0,57), sobrevida livre de metástases à distância (HR, 0,51) e livre de recorrência (HR, 0,47).
"Estes são os melhores resultados já mostrados em um tratamento adjuvante no melanoma estádio III", disse Hauschild. "O tratamento combinado com dabrafenib e trametinib mais do que dobrou o tempo de sobrevida comparado ao placebo e também aumentou a sobrevida global".
Em relação ao perfil de segurança, cerca de 97% dos pacientes tratados com a combinação apresentaram um evento adverso de qualquer tipo e 41% tiveram eventos adversos sérios (grau 3/4), em comparação com 88% e 14% com placebo, respectivamente. Cerca de um quarto (26%) dos pacientes na combinação tiveram que interromper o tratamento em consequência de eventos adversos versus 3% no braço placebo.
"O número de descontinuações do tratamento foi um pouco maior do que nos ensaios em pacientes com melanoma no estágio IV", disse Hauschild. "Isso pode ser porque 90% dos pacientes não apresentaram doença progressiva e receberam o tratamento completo. Quanto mais pacientes recebem tratamento, mais provável é a ocorrência de eventos adversos. Não houve novas toxicidades em comparação com as já observadas na doença do estágio IV e, em geral, podemos dizer que o tratamento foi bem tolerado", avaliou.
Para Olivier Michielin, que comentou os dados do COMBI-AD, a primeira revolução em terapias adjuvantes no melanoma metastático veio com ipilimumab, que melhorou a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global na comparação com placebo. “Foi o primeiro grande avanço na configuração adjuvante, mas o regime de ipilimumabe utilizado é bastante tóxico. COMBI-AD é o primeiro estudo com terapias-alvo na configuração adjuvante e o ganho de sobrevida livre de progressão e sobreviva global é muito significativo, tornando este novo tratamento uma opção atraente para pacientes com mutações BRAF, que constituem cerca de metade da população de melanoma. Os diferentes perfis de toxicidade entre a imunoterapia e terapias-alvo devem influenciar as decisões de tratamento", acrescentou.
Em conclusão, os dados do COMBI-AD mudam a prática e situam a combinação de dabrafenib e trametinib como opção eficaz no tratamento adjuvante de pacientes com melanoma de alto risco.
Referências:
1. Abstract LBA6_PR ‘COMBI-AD: Adjuvant Dabrafenib (D) Plus Trametinib (T) for Resected Stage III BRAF V600E/K–Mutant Melanoma‘.
2. Long G.V., Hauschild A., Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539
3. Robert C, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372(1):30–39. doi: 10.1056/NEJMoa1412690
4. Long GV, et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1877–1888. doi: 10.1056/NEJMoa1406037.
5. Abstract LBA7_PR ‘BRIM8: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of adjuvant vemurafenib in patients (pts) with completely resected, BRAFV600+ melanoma at high risk for recurrence’
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