Adriano Gonçalves e Silva, oncologista do Instituto do Câncer e Transplante, de Curitiba-PR e membro do Lacog-GU, discute os avanços no carcinoma urotelial que mudaram a prática clínica em 2017.
OLHO: “Em 2017 diversas publicações mudaram a prática diária no carcinoma urotelial”
Há pelos menos duas décadas não víamos nenhum avanço no tratamento sistêmico do câncer urotelial. O tratamento da doença metastática permanecia o mesmo desde o estudo de van der Maase et al. em 2000, que comparou MVAC (metotrexato, vimblastina, doxorrubicina e cisplatina) com GC (gencitabina e cisplatina) mostrando menor toxicidade para GC com manutenção da eficácia.1 Para pacientes inelegíveis a platina, situação comum na prática diária, faltavam estudos randomizados. Nos últimos 20 anos vimos estudos interrompidos por falta de recrutamento e diversos estudos negativos com novas combinações, terapias-alvo e até antiangiogênicos.
Em 2017 tivemos diversas publicações que mudaram a prática diária. Iremos destacar aqui as principais publicações, desde estudos moleculares preditores de resposta e prognósticos, estudos com antiangiogênicos e, claro, imunoterapia, com a aprovação pela ANVISA de dois inibidores de checkpoint (atezolizumabe e pembrolizumabe) para o tratamento de pacientes inelegíveis a platina em primeira linha e em segunda linha após uso de platina.
No Simpósio de Tumores Geniturinários da ASCO em fevereiro de 2017, vimos a atualização do estudo BC2001 que confirmou quimiorradioterapia com 5-fluorouracil e mitomicina como standard-of-care. A apresentação mostrou melhor sobrevida câncer específica, quando ajustada para fatores prognósticos conhecidos, e uma tendência para melhor sobrevida livre de metástase e taxas de cistectomia de resgate.2 Também foi validada a classificação genômica dos tumores uroteliais, em luminal, luminal-infiltrado, basal e claudina-baixa. Seiler et al. demonstraram a correlação entre sobrevida global e quimioterapia neoadjuvante, principalmente no subtipo basal.3
Importantes estudos de imunoterapia foram apresentados este ano no congresso americano (ASCO) e no congresso europeu (ESMO). O KEYNOTE-045, estudo randomizado de fase 3 que comparou pembrolizumabe com quimioterapia em pacientes resistentes a platina, mostrou benefício de sobrevida global com um hazard ratio (HR) de 0,70, p<0,001, sobrevida mediana de 10,3 meses versus 7,4 meses. A taxa de resposta foi superior para o inibidor de PD-1 (21% versus 11%) com 69% das respostas com pembrolizumabe durando mais que 12 meses.4 Na análise de subgrupos, pembrolizumabe foi superior a todas as quimioterapias utilizadas; paclitaxel, docetaxel e vinflunina tiveram respostas de 12%, 6% e 18%, respectivamente. O benefício de sobrevida também se manteve independentemente se o limiar de expressão de PDL-1 pelo CPS (combined positive score) fosse de 1% ou 10%.5 Estes dados embasaram a aprovação do pembrolizumabe, pela ANVISA, para o tratamento de pacientes resistentes a platina com carcinoma urotelial metastático.
O estudo KEYNOTE-052, tratou 370 pacientes inelegíveis à platina em primeira linha. Vinte e nove por cento dos pacientes responderam, sendo 7% resposta completa. Neste estudo, foram também investigados dois possíveis biomarcadores, CPS>10% e GEP (expressão de 18 genes), e ambos demonstraram associação positiva, com taxa de resposta de 47% para pacientes com CPS>10%.6
Já a história com atezolizumabe (inibidor de PDL-1) não foi de tanto entusiasmo. Em 2016, após o estudo IMVigor 210 que mostrou 23% de resposta e uma sobrevida mediana de 15,9 meses7, o FDA (Food and Drug Administration) aprovou a droga para o tratamento em segunda linha.
No entanto, o estudo de fase 3 IMVigor 211, onde pacientes foram randomizados a receber quimioterapia ou atezolizumabe não comprovou a superioridade da imunoterapia. Neste estudo, a sobrevida global entre os dois grupos foi semelhante, 8,6 meses versus 8 meses em todos os pacientes (HR=0,85) e 11,1 meses versus 10,6 meses na população com alta expressão de PDL-1 (HR=0,87)8. Talvez a manutenção do endosso do FDA e a aprovação pela ANVISA e pela agência europeia se devam aos dados de duração de resposta para pacientes recebendo atezolizumabe, 21,7 meses comparado com apenas 7,4 meses quando tratados com quimioterapia.8 Já a aprovação do atezolizumabe em primeira linha para pacientes inelegíveis a platina foi baseada na coorte 1 do estudo IMVigor 210 publicado em 2016 na ASCO, que mostrou taxa de resposta de 24% e sobrevida mediana de 14,8 meses com o tratamento com o inibidor de PDL-1.9
Na área de biomarcadores, tivemos publicações da relação entre instabilidade de microssatélite (MSI) e carga mutacional tumoral (TMB) como preditores de resposta e sobrevida após tratamento com imunoterapia. O grupo do Memorial Sloan Kettering em Nova York, apresentou na ASCO uma incidência de apenas 3% de tumores com deficiência de MMR (mismatch repair), sendo que 71% delas ocorreram em tumores de trato superior. Contudo, o número mediano de mutações foi alto (52 mut/MB) e todos os pacientes tratados com imunoterapia atingiram respostas quase completa.10 Resultados semelhantes foram obtidos na análise exploratória do estudo CHECKMATE-275, onde o terço de pacientes com a maior carga mutacional apresentou melhores respostas e sobrevidas comparada aos outros grupos.11
Assim, fica validada a hipótese de que status do MMR e carga mutacional podem melhorar a seleção de pacientes atualmente feita apenas com base na expressão de PDL-1, aumentando assim o seu poder preditivo e prognóstico com imunoterapia.
Por fim, o primeiro estudo de fase 3 positivo com uma droga antiangiogênica foi apresentado na ESMO de Madri, com a combinação de ramucirumabe e docetaxel em segunda linha metastática. Pacientes que receberam a droga antiangiogênica em combinação tiveram o risco de progressão reduzido em 25% (4,1 vs 2,8 meses, HR=0,75, p=0,01). A taxa de resposta também foi superior, 24,5% vs 14%, enquanto dados de sobrevida global ainda estão imaturos. Toxicidade e qualidade de vida foram semelhantes entre os dois grupos.12
Esperamos que a evolução no tratamento do carcinoma urotelial continue em 2018, com diversos estudos em andamento com combinações de imunoterapias, imunoterapias com quimioterapia e antiangiogênicos e a migração dos inibidores de PD-1 e PDL-1 na doença ressecável e até na doença não invasiva. Que venha a nova era!
Referências
1. Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. JCO 2000;17:3068-3077.
2. Hall E, Hussain SA, Porta N, et al. BC2001 long-term outcomes: a phase III randomized trial of chemoradiotherapy versus radiotherapy (RT) alone and standard RT versus reduced high-dose volume RT in muscle-invasive bladder cancer. Abstract presented at: 2017 Genito-Urinary Cancer Symposium; February, 16-18th, 2017; Orlando, FL. Abstract 280.
3. Seiler R, Winters B, Douglas J, et al. Muscle-invasive b;adder cancer: molecular subtypes and response to neoadjuvant chemotherapy. Abstract presented at: 2017 Genito-Urinary Cancer Symposium; February, 16-18th, 2017; Orlando, FL. Abstract 281.
4. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. NEJM 2017; 376:1015-1026.
5. Petrylak D, Vogelzang NJ, Fadet Y, et al. Subgroup analysis from KEYNOTE-045: Pembrolizumab versus individual investigator’s choice of chemotherapy (paclitaxel, docetaxel, or vinflunine) in recurrent, advanced urothelial cancer. Abstract presented at: 2017 ESMO Congress; September 8-12, 2017; Madrid, Spain. Abstract 851.
6. Balar AV, Castellano D, O’Donnell PH, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-inelegible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicenter, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017; 18(11):1483-1492.
7. Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909-1920.
8. Powles T, Loriot Y, Duran I, et al. IMvigor 211: a phase III randomized study examining atezolizumab vs. chemotherapy for platinum-treated advanced urothelial cancer. Abstract presented at: EACR-AACR-SIC Special Conference 2017; June 24-27, 2017; Florence, Italy. Abstract 606.
9. Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67-76.
10. Iyer G, Audenet F, Middha S, et al. Mismatch repair (MMR) detection in urothelial carcinoma (UC) and correlation with immune checkpoint blockade (ICB) response. Abstract presented at: 2017 ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2017; Chicago, IL. Abstract 4511.
11. Glasky MD, Saci A, Szabo PM, et al. Impact of tumor mutation burden on nivolumab efficacy in second-line urothelial carcinmapatients: exploratory analysis of the phase II Checkmate 275 study. Abstract presented at: 2017 ESMO Congress; September 8-12, 2017; Madrid, Spain. Abstract 848.
12. Petrylak DP, Chi KN, Drakaki A, et al. RANGE: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of docetaxel (DOC) with or without ramucirumab (RAM) in platinum-refractory advanced or metastatic urothelial carcinoma. Abstract presented at: 2017 ESMO Congress; September 8-12, 2017; Madrid, Spain. Abstract LBA4.
