Alguns estudos prometem mudar a prática clínica e outros apontam novos rumos para o desenvolvimento terapêutico do câncer ginecológico. Confira os principais estudos em oncoginecologia apresentados na ASCO 2018, em análise dos membros do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (EVA/GBTG).
Allex Jardim, Luciana Landeiro, Renata Cangussu e Rosane Oliveira Sant´Ana, do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (EVA/GBTG)
Câncer epitelial de ovário
Abstract 5506 – The randomized phase 3 trial MITO 16B- MaNGO OV2B-ENGOT OV17
Esperado estudo de avaliação de eficácia (sobrevida livre de progressão, SLP) de uma segunda exposição a bevacizumabe em pacientes com doença recidivada pelo menos 6 meses após a última dose de platina e que já haviam recebido bevacizumabe na primeira linha. Foram randomizadas 405 pacientes para terapia à base de platina (paclitaxel, doxorrubicina lipossomal ou gencitabina), com ou sem bevacizumabe. A droga era administrada concomitante à QT, e como manutenção até a progressão. As pacientes retratadas com bevacizumabe apresentaram SLP mediana superior (11,8 x 8,8m; p<0,001) em relação as pacientes que não receberam a droga. Os autores concluíram que pacientes que já receberam bevacizumabe em primeira linha têm benefício em receber novamente a medicação na recidiva platina sensível.
Abstract 5500 – Comparison of survival between upfront primary debulking surgery versus neoadjuvant chemotherapy for stage III/IV ovarian tubal and peritoneal cancers in phase III randomized trial: JCOG0602
O tema da neoadjuvância versus cirurgia upfront voltou na ASCO 2018. Foi apresentada análise final do estudo japonês de não inferioridade avaliando quimioterapia neoadjuvante comparada à cirurgia de upfront para pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba ou peritoneal, estádios III/IV, em relação à sobrevida global.
No grupo de tratamento neoadjuvante, quimioterapia com carboplatina e paclitaxel foi administrada em 4 ciclos antes e quatro após a cirurgia de intervalo, enquanto no grupo controle, oito ciclos do mesmo esquema de QT foram administrados após a cirurgia. Foram randomizados 301 pacientes em quase 5 anos de estudo.
A sobrevida global mediana foi de 49 meses no grupo controle e 44,3 meses no experimental (HR 1,052; IC 0,835 -1,326 p=0,24). O estudo não demonstrou a não-inferioridade da QT neoadjuvante, uma vez que a margem de 5% da não inferioridade de SG foi superada. No entanto, na análise de subgrupos os pacientes com PS 2/3, com hipoalbuminemia, CA125 >2000 ou de instituições com baixo volume cirúrgico parecem se beneficiar da QT neoadjuvante.
Abstract 5511 – Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients with advanced recurrent ovarian cancer: interim results from the phase 2 Keynote-100 study.
Estudo de fase 2 recrutou 378 pacientes com doença recorrente, PS ECOG 0/1, para uso de pembrolizumabe 200mg IV a cada 21 dias, até progressão ou toxicidade inaceitável. Os pacientes foram divididos em 2 coortes: 1a - os que haviam recebido até duas linhas de QT e estavam com intervalo livre de platina de 3 a 12 meses; e 2a -pacientes com 3-5 linhas de QT e intervalo livre de platina de 3 ou mais meses. O objetivo principal era resposta objetiva (RO). O abstract apresentou os resultados preliminares de 70 pacientes da coorte A. 77% dos pacientes tinham tumores serosos de alto grau.
A taxa de RO foi de 9% no grupo como um todo. Nos pacientes com expressão de PD-L1 com CPS>1, foi 14% e, com CPD>10, de 25%. A taxa de efeitos adversos graus 3-4 foi de 17%. O estudo sugere que para pacientes com doença recorrente e tumores com expressão de PD-L1, pembrolizumabe em monoterapia apresenta boa atividade.
Câncer de colo de útero
Abstract 5502: Outcomes and costs of open, robotic, and laparoscopic radical hysterectomy for stage IB1 cervical cancer
O Banco de Dados Nacionais de Câncer (2010-2013) dos Estados Unidos foi revisado para avaliar a sobrevida global em 5 anos de pacientes com estágio IB1 de câncer de colo de útero (carcinoma escamoso ou adenocarcinoma) submetidas à histerectomia radical por cirurgia aberta ou cirurgia minimamente invasiva (robótica e laparoscópica). No grupo da cirurgia aberta, foram avaliadas 982 mulheres, e no grupo de cirurgia minimamente invasiva, 910 mulheres.
Pacientes com tumores ≥ 2 cm submetidas à cirurgia minimamente invasiva apresentaram sobrevida (5 anos) menor que aquelas que realizaram cirurgia aberta (81,3% vs 90,8%, respectivamente; p<0,001; RR = 2,14; IC 95% = 1,36 – 3,38).
O Banco de Dados Premier Healthcare foi utilizado para comparar desfechos secundários: complicações cirúrgicas, tempo de internação, readmissão hospitalar, custos da hospitalização. Foram avaliadas 2830 mulheres submetidas a histerectomia radical: 1277 por cirurgia aberta, 1384 por cirurgia robótica e 169 por cirurgia laparoscópica. A cirurgia aberta foi associada a maior tempo de internação em relação às modalidades minimamente invasivas (3 dias para aberta vs 1 para robótica vs 0 para laparoscópica; p<0,001), e a maior taxa de complicação cirúrgica (44,9% vs 13,9% vs 12,4%, respectivamente, p<0,001). As complicações avaliadas foram lesões intestinais, infecção, distúrbios eletrolíticos, necessidade de transfusão e íleo paralítico. No entanto, não houve diferença nas taxas de readmissão hospitalar em 30 dias (2,3% vs 1,4 % vs 1,8%, respectivamente; p = 0,17). Os custos hospitalares totais favoreceram as cirurgias minimamente invasivas: os custos médios para cirurgia aberta foram US$12.080, cirurgia robótica US$11.562 e cirurgia laparoscópica (US$9.649), p<0,001.
Os autores concluíram que as modalidades cirúrgicas minimamente invasivas estão associadas a menor morbidade e custos hospitalares totais. Entretanto, entre as pacientes com câncer do colo de útero estágio IB1 ≥ 2cm, a histerectomia aberta esteve associada a maior sobrevida global em 5 anos.
Apesar das limitações do estudo, sobretudo às inerentes a um estudo retrospectivo, e da escassez de dados sobre dissecção linfonodal, margens cirúrgicas e local de recidiva da doença, o estudo contribui, na ausência de estudos prospectivos, para a seleção da modalidade cirúrgica em pacientes com câncer de colo de útero estágio inicial, favorecendo a cirurgia aberta para mulheres com câncer maior que 2 cm.
Abstract 5528: Preliminary results from CECILIA, an open-label global safety study of bevacizumab (BEVA), carboplatina (C), and paclitaxel (P) therapy for metastatic, recurrent or persistent cervical cancer.
A adição de bevacizumabe à quimioterapia (cisplatina + paclitaxel ou topotecano + paclitaxel) já foi previamente avaliada pelo estudo GOG-240 e demonstrou aumentar significativamente a sobrevida global e livre de progressão em pacientes com câncer de colo de útero avançado. Neste mesmo estudo, foi relatado maior risco de fístula enterovaginal no grupo com beva em relação ao grupo com QT (8,3% vs 0,9%), evidenciando-se como fatores de risco a irradiação prévia da pelve e a recidiva da doença no campo da RTX.
Neste contexto, o estudo CECILIA está avaliando a adição de bevacizumabe (15mg/kg) ao esquema carboplatina + paclitaxel a cada 3 semanas até a progressão ou toxicidade limitante em pacientes com câncer de colo de útero metastático, recidivado ou persistente, e não elegíveis para cirurgia curativa e/ou radioterapia.
O CECILIA ainda está na fase de inclusão na Europa, América Latina e África do Sul. Trata-se de um estudo open label de braço único, desenhado para determinar a segurança desta associação, tendo como endpoints a frequência e gravidade de fístulas (estercoral, enterovaginal e genitourinária).
Na ASCO 2018 foram relatados apenas os resultados preliminares de pacientes com follow up de pelo menos 6 meses (n=150). A média de idade foi 50 anos, 73% eram portadoras de carcinoma escamoso, 71% das pacientes incluídas já haviam sido tratadas com RTX, e 59% já haviam sido expostas a platina (o tempo da última exposição não foi informado).
A duração média de BEVA foi de 10,6 ciclos, e mais de 60% das pacientes haviam descontinuado o tratamento com quimioterapia após o 6º ciclo. Quanto à segurança, 15 pacientes (10%) apresentaram 18 eventos de fístulas (6 casos de cada tipo de fístula citadas acima). Com exceção de 1, todas haviam sido previamente tratadas com radioterapia.
Os autores divulgaram os principais fatores de risco preliminares para a ocorrência de fístulas/perfuração: quimioterapia e radioterapia prévia; toxicidade elevada à radioterapia prévia, inclusão no estudo por doença persistente ou recorrente; envolvimento prévio de reto ou bexiga pelo câncer.
Dentre os eventos adversos mais comuns (qualquer grau) destacam-se toxicidade hematológica (anemia = 48,7%, neutropenia = 46,0%) e alopecia (46,7%). Quanto aos eventos adversos de interesse especial: neutropenia febril/neutropenia (47,3%), sangramento vaginal (42,0%), trombocitopenia (37,3%) e hipertensão arterial (32,0%).
Os autores concluíram que os resultados preliminares do CECILIA sugerem que BEVA pode ser combinado a carboplatina e paclitaxel em pacientes cuidadosamente selecionadas. Apesar dos autores não sugerirem os critérios de seleção para uso do esquema estudado, sugere-se maior segurança de BEVA + carboplatina + paclitaxel em pacientes com câncer de colo de útero estágio IV ao diagnóstico em relação àquelas com recidiva local/persistência da doença.
A incidência de fístulas foi consistente com o relatado pelo estudo GOG-240, e foi maior em pacientes com tratamento prévio de quimioterapia e radioterapia, e nas pacientes com relato de toxicidade elevada à radioterapia e com estágio IVA (invasão de reto e bexiga). Neste grupo de mulheres, os riscos e benefícios deveriam ser amplamente discutidos com a paciente, pois estima-se um risco superior a 10% de fístulas.
Os resultados finais do CECILIA são aguardados para 2019, e esperamos informações adicionais sobre segurança e sobrevida, além de desfechos e condução das pacientes que apresentaram fístulas e perfurações.
Leiomiossarcoma uterino
Abstract 5505: Adjuvant gemcitabine plus docetaxel followed by doxorubicin versus observation for uterus-limited, high-grade leiomyosarcoma: A phase III GOG study.
Este estudo avaliou papel de poliquimioterapia adjuvante em mulheres com leiomiossarcoma (LMS) confinado ao útero, de alto grau. Até então os dados com quimioterapia e radioterapia adjuvante nesse cenário não demonstravam redução na recorrência ou ganho em sobrevida. Dados do estudo de fase II SARC005, publicado em 2013 utilizando docetaxel e gencitabina por quatro ciclos, seguidos por doxorrubicina por quatro ciclos adicionais, demonstraram que o protocolo era factível e que 57% das pacientes estavam livres de doença após três anos de seguimento. Contudo, por ser estudo de braço único, não impactou de forma definitiva a prática clínica.
O GOG 277 é um estudo randomizado de fase III que se propôs a comparar o mesmo protocolo utilizado no SARC005 versus observação, em pacientes com LMS de alto grau, confinado ao útero, após ressecção completa. Todas as pacientes foram acompanhadas para avaliação de recorrência com TC ou RNM a cada 04 meses nos primeiros 03 anos e a seguir a cada 06 meses por 02 anos. O objetivo principal foi sobrevida global (SG). O estudo foi realizado pelo NCI em colaboração internacional e contou com a participação de 701 centros. Apesar desse esforço coletivo, foram recrutados apenas 38 pacientes dos 216 planejados entre junho/2012 e setembro/2016, tendo sido encerrado por não atingir as metas de recrutamento. Das pacientes randomizadas, 20 foram para o braço da quimioterapia (QT) e 18 para observação (OBS), sendo que três pacientes do braço QT não receberam tratamento. Ocorreram 06 óbitos (5- QT, 1- OBS), todos relacionados à progressão da doença, e em 48 meses a SG das pacientes que receberam QT foi de 34.3 meses (IC 95%: 25.3– 43.3 meses) versus 46.4 meses no braço OBS (IC 95%: 43.6– 49.1 meses). Ocorreram 08 recorrências em cada braço e a sobrevida livre de recorrência (SLR) foi de 18,1 meses (IC 95%: 14.2– 22.0 meses) no braço de QT versus 14,6 meses (IC 95%: 10.3– 19.0 meses). Nenhuma das comparações foram estatisticamente robustas devido ao reduzido tamanho da amostra e ao número total de eventos. Além de não se mostrar superior, o braço da QT foi mais tóxico e 47% das pacientes apresentaram toxicidade graus 3/4 versus apenas uma paciente no braço OBS (hipertensão grau 3). Por fim, apesar do reduzido tamanho da amostra e do pequeno número de eventos, os dados sugerem que os desfechos SG e SLR não são superiores entre pacientes tratadas com quimioterapia adjuvante e que, portanto, oferecer observação à essa população é mais apropriado.
Câncer de endométrio
ZoptEC: Phase III randomized controlled study comparing zoptarelin with doxorubicin as second line therapy for locally advanced, recurrent, or metastatic endometrial cancer (NCT01767155).
Estudo randomizado de fase 3 avaliou um análogo de LHRH conjugado a doxorrubicina versus doxorrubicina isolada em segunda linha de pacientes com câncer de endométrio metastático.
Foram incluídas 250 pacientes em cada braço terapêutico, tendo o braço experimental recebido 267mg/m2 de zoptorelina no D1 a cada 21 dias e o braço controle 60mg/m2 D1 a cada 21 dias ambos os braços com o máximo de 9 ciclos. O objetivo primário do estudo foi sobrevida global e os objetivos secundários foram: sobrevida livre de progressão, taxa de resposta global, benefício clínico, segurança e qualidade de vida. Os critérios de inclusão englobavam pacientes com adenocarcinoma de endométrio de qualquer subtipo, estágios III ou IV (FIGO), recidivado ou metastático, que tenham recebido um esquema prévio à base de platina e taxano e que tivessem peça tumoral disponível para análise da expressão do receptor LHRH. Estimou-se uma diferença de sobreviva global de 3 meses a favor da zopterelina (9 x 12 meses), no entanto, foi observado uma taxa de benefício clínico muito semelhante entre os braços (54% x 52%) assim como a duração da resposta (6,8 meses da zoptorelina x 9 meses para a doxorrubicina) onde não houve diferença estatisticamente significante. A sobreviva livre de progressão também foi de 4,7 meses para ambos os braços e a sobreviva global foi de 10,8 meses no braço experimental versus 10,9 no braço controle (HR 1,06). Os principais efeitos colaterais grau 3 no braço da zoptorelina versus doxorrubicina foram: neutropenia (47 x 45%), anemia (20 x 15%) e neutropenia febril (9 x 4%). Não houve diferença também na qualidade de vida entre os grupos. Os autores concluíram que a zoptorelina não foi capaz de melhorar a sobreviva global, nem a sobreviva livre de doença, taxa de resposta, beneficio clínico ou qualidade de vida nas pacientes com adenocarcinoma de endométrio em segunda linha.
Phase I trial of olaparib (PARP inhibitor) and vistusertib (mTORC1/2 inhibitor) in recurrent endometrial, ovarian and triple negative breast cancer.
Avaliação do inibidor de PARP olaparibe em combinação com o inibidor de mTORC1/2 vistusertibe em câncer de endométrio recidivado, ovário e mama triplo negativo. Estudo de fase I conduzido pelo MD Anderson. Esse estudo teve como objetivo primário definir a dose máxima tolerada (DMT) e a dose recomendada para um estudo de fase II da combinação de olaparibe com o vistusertibe. Os objetivos secundários foram determinar a tolerabilidade do esquema, a segurança e os eventos adversos, estimar a atividade da combinação com cada dose, assim como a duração da resposta. As paciente foram randomizadas a 3 braços com esquemas contínuos e intermitentes e biopsiadas novamente. O braço que recebia olaparibe continuamente e AZD5363 intermitente foi apresentado na ESMO 2017. O braço que recebia ambos as drogas continuamente e o que recebia o olaparibe continuamente e o AZD5363 intermitente foram apresentados nesta ASCO. Dezenove pacientes receberam ambas as drogas continuamente com escalonamento de dose (olaparibe: 100mg 2x/dia/ 200mg 2x/dia/ 300mg 2x/ dia e o AZD5363: 25mg 2x/ dia e 50mg 2x/ dia). Cinquenta e cinco pacientes receberam o olaparibe também com o mesmo escalonamento de dose com o AZD5363 intermitente (75mg 2x/ dia, 2 dias sim, 2 dias não; 125mg 2x/ dia, 2 dias sim, 2 dias não; 100mg 2x/ dia, 2 dias sim, 2 dias não). A avaliação de resposta foi feita a cada 2 ciclos até o sexto ciclo e posteriormente a cada 3 ciclos. Foram incluídas pacientes com adenocarcinoma de endométrio recidivado (exceto carcinossarcoma), câncer de mama triplo negativo, carcinoma de ovário, peritôneo ou trompas, seroso de alto grau ou com mutação de BRCA, sem restrições a qualquer linha de tratamento.
No braço contínuo, quando a dose do olaparibe foi de 300mg 2x/ dia, foi observado trombocitopenia G4, reações alérgicas, rash e mucosite, sendo indicada a dose de 200mg 2x/ dia com 50mg do AZD 2x/ dia para um estudo de fase 2. Já o braço intermitente se mostrou ser mais bem tolerado, sendo a dose recomendada a de 300mg de olaparibe 2x/ dia com 100mg do AZD 2x/ dia 2 dias sim, 2 dias não. Quanto à resposta, das 64 pacientes avaliadas, 19% (12) apresentaram resposta com 47% (30) de benefício clínico. A média de duração do benefício foi de 14 meses. A taxa de resposta variou um pouco entre os tipos de tumores: 22 pacientes com câncer de endométrio: taxa de resposta de 27% e benefício clínico de 50%, 25 pacientes com câncer de ovário: 20% e 68%, 20 pacientes com câncer de mama: 6% e 12%.
Os resultados do estudo demostraram que a combinação de olaparibe com vistusertibe foi tolerada, sendo possível se definir uma dose segura de 300mg de olaparibe 2x ao dia com 100mg do vistusertibe 2x/ dia 2 dias sim, 2 dias não. Além disso foram observadas respostas duradouras entre todos os grupos de tumores especialmente em tumores de endométrio onde talvez tenha espaço para se avaliar o papel do inibidor de PARP isoladamente. Alterações moleculares na via PI3K foram identificadas nesse subgrupo de pacientes onde talvez seja possível explorar preditores de resposta em futuros estudos.
