Resultados preliminares de um estudo piloto de braço único sugerem que a combinação de durvalumabe e olaparibe é bem tolerada, com atividade em uma população não selecionada de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. Os achados foram apresentados no 2018 Genitourinary Cancers Symposium. O oncologista Diogo Assed Bastos (foto), médico do ICESP e do Hospital Sírio-Libanês e membro do LACOG-GU, comenta os resultados.
“Trata-se de um interessante estudo preliminar de tratamento combinado com anti-PDL1 e inibidor de PARP em pacientes não selecionados com mCRPC após progressão de doença com enzalutamida ou abiraterona. O estudo demonstra atividade anti-neoplásica significativa desta combinação, especialmente em pacientes com alterações em genes de reparo de DNA (7/17 pacientes neste estudo com alteração em BRCA2)”, afirma Bastos.
Dados de estudos prévios sugerem que cerca de 10% a 20% dos pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração esporádico apresentam defeitos nas vias de reparo do DNA, que podem conferir sensibilidade à inibição de PARP (PARPi).
A hipótese levantada pelos pesquisadores foi de que o aumento do dano ao DNA pelo olaparibe complementará a atividade antitumoral do anticorpo bloqueador do checkpoint imune durvalumabe nesses pacientes. Desta forma, o bloqueio do checkpoint imune poderia aumentar a proporção de pacientes que respondem ao PARPi.
Métodos e resultados
Foram recrutados 25 pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração e doença passível de biópsia. Os pacientes elegíveis tinham que ter sido submetidos a um tratamento prévio com enzalutamida e/ou abiraterona. Os pacientes receberam durvalumabe administrado a 1500 mg iv q28 dias + olaparibe em comprimidos de 300 mg em uma duração de q12 horas. O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão.
Nos primeiros 17 pacientes, a mediana de idade foi de 66 anos (intervalo de 45-79 anos), mediana de PSA no baseline 79,67 ng/mL [3,93-2356 ng/mL]), e mediana de escore de Gleason 8. Seis pacientes tinham doença apenas óssea e 11 pacientes doença óssea e tecido macio/visceral. O número médio de ciclos foi 7 (2-17).
Os eventos adversos de graus 3/4 incluíram anemia 4/17 (24%), linfopenia 2/17 (12%), infecção 2/17 (12%), trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, náuseas, vômitos, UTI, hipertensão, deficiência auditiva, fadiga, síncope, mucosite oral, fraqueza muscular e cãibras musculares [1/17 cada, (6%)]. Oito pacientes (47%) apresentaram respostas de PSA> 50%.
Sete desses pacientes apresentaram mutações nas vias de reparo de danos do DNA (DNAdr) e todos os 7 pacientes apresentaram declínio do PSA, incluindo seis deles com declínio > 50%. Dois pacientes (11%) apresentaram respostas de PSA> 30% sem mutações conhecidas em DNAdr. A sobrevida livre de progressão (SLP) em 12 meses foi de 51,5% (95% IC: 25,7-72,3%). A mediana de SLP foi de 16,1 meses nos pacientes com alterações em DNAdr e 4,8 meses em pacientes sem alterações em DNAdr conhecidas. “De forma interessante, 3 pacientes sem identificação de alteração em DNAdr apresentaram declínio de PSA”, avalia o especialista.
Os autores concluíram que durvalumabe + olaparibe é bem tolerado e possui atividade em uma população não selecionada de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. O recrutamento está em andamento com análise de biomarcadores, com previsão de inclusão de 65 pacientes nesta coorte de tratamento
Segundo Diogo, o estudo traz informações relevantes no contexto do tratamento do mCRPC. “Primeiro, mostra que uma parcela significativa de pacientes com câncer de próstata avançado apresenta alteração em genes da via de reparo do DNA; segundo, que pacientes com DNAdr têm alta taxa de declínio do PSA com PARPi. Além disso, os dados sugerem atividade sinérgica de PARPi com anti-PDL1”, observa.
“De forma geral, este estudo sugere resposta significativa da combinação de PARPi e anti-PDL1 especialmente em pacientes com alterações genéticas (DNAdr). Em relação à pacientes sem estas alterações genéticas, temos que aguardar os resultados da expansão da coorte deste estudo e também de outros trabalhos em população não selecionada de pacientes com câncer de próstata avançado” conclui.
Informação sobre o ensaio clínico: NCT02484404
Referência: Abstract 163 - A phase 2 study of olaparib and durvalumab in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) in an unselected population. - Fatima Karzai et al - Citation: J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 6S; abstr 163)
