Trastuzumabe entansina (T-DM1) adjuvante melhora a sobrevida livre de doença invasiva (IDFS) em pacientes com câncer de mama precoce HER2-positivo com doença residual invasiva na cirurgia após neoadjuvância com quimioterapia e trastuzumabe. Os dados do estudo fase III KATHERINE foram apresentados no 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2018) por Charles Geyer Jr., professor na Virginia Commonwealth University, e publicados simultaneamente no New England Journal of Medicine. O estudo contou com a participação do oncologista brasileiro Max Mano (foto).
Pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial que apresentam doença invasiva residual após quimioterapia neoadjuvante mais terapia-alvo anti-HER2 apresentam alto risco de recorrência e morte. O padrão atual de tratamento é a continuação da mesma terapia-alvo anti-HER2 no cenário adjuvante por um ano.
O T-DM1 mostrou atividade e um perfil de risco/benefício favorável em pacientes metastáticos com progressão da doença após quimioterapia mais terapia-alvo anti-HER2 prévios. Assim, o T-DM1 também pode ser ativo em pacientes com doença residual invasiva após terapia neoadjuvante anti-HER2. “Nosso objetivo foi determinar se o tratamento de pacientes com maior risco de recorrência após a terapia neoadjuvante (com base no achado de câncer de mama invasivo persistente na cirurgia) com o anticorpo droga-conjugado T-DM1 ao invés da terapia padrão trastuzumabe poderia reduzir o risco de recorrência sem um aumento inaceitável das toxicidades”, disse Geyer.
O KATHERINE é um estudo aberto, fase III, com 1.486 pacientes (743 no braço T-DM1 e 743 no braço trastuzumabe) com câncer de mama HER2+ em estágio inicial que apresentavam doença residual invasiva na mama ou na axila durante a cirurgia após receber terapia neoadjuvante contendo um taxano (com ou sem antraciclina) e trastuzumabe. No período de 12 semanas da cirurgia, os pacientes foram aleatoriamente designados 1:1 para T-DM1 (3,6 mg/kg IV a cada três semanas) ou trastuzumabe (6 mg/kg IV a cada três semanas), por 14 ciclos. O endpoint primário foi a sobrevida livre de doença invasiva (IDFS), definida como ausência de recorrência de tumor de mama invasivo ipsilateral, recorrência de câncer de mama invasivo locorregional ipsilateral, câncer de mama invasivo contralateral, recorrência distante ou morte por qualquer causa.
A randomização foi estratificada por estágio clínico na apresentação, status do receptor hormonal, terapia-alvo anti-HER2 neoadjuvante simples versus dupla e status nodal patológico após terapia neoadjuvante. Os pacientes receberam radioterapia e/ou terapia endócrina por padrões locais.
Resultados
Após a análise interina pré-especificada, o IDMC recomendou análise completa e divulgação dos resultados. Com 256 eventos IDFS relatados, a administração de T-DM1 melhorou significativamente o IDFS em comparação com o trastuzumabe (HR não-estratificada = 0,50; 95% IC: 0,39 a 0,64; p <0,0001). Eventos IDFS ocorreram em 91 pacientes (12,2%) no braço T-DM1 em comparação com 165 pacientes (22,2%) no braço trastuzumabe. O tratamento com T-DM1 aumentou as taxas estimadas em três anos para o IDFS (88,3% versus 77,0% com trastuzumabe). Um benefício consistente foi mostrado em todos os subgrupos de estratificação. Com 98 mortes relatadas, a análise da sobrevida global ainda é imatura (HR = 0,70; 95% IC: 0,47 a 1,05; p = 0,085).
“Descobrimos que o T-DM1 reduziu o risco de desenvolver uma recorrência invasiva do câncer de mama ou morte em 50%, correspondendo a uma melhora absoluta da taxa de sobrevida livre de doença invasiva em três anos em 11,3 pontos percentuais (77% com trastuzumab e 88,3% com T-DM1)”, observou Geyer.
Os dados de segurança foram consistentes com o perfil de segurança conhecido de T-DM1, com aumentos esperados nos eventos adversos associados ao T-DM1 em comparação com o trastuzumabe isolado. Um evento adverso grau 5 (0,1%) ocorreu em cada braço. Os efeitos colaterais incluíram quedas na contagem de plaquetas, neuropatia sensorial e elevação das enzimas hepáticas, sendo a maioria dssas toxicidades graus 1 ou 2 e resolvidas após a redução da dose de T-DM1 ou descontinuação.
Segundo Geyer, uma potencial limitação do KATHERINE foi a decisão de realizar preferencialmente a confirmação central do status positivo de HER2 na biópsia pré-tratamento do tumor primário, ao invés do tumor residual, disse Geyer. Amostras pareadas de mais de dois terços dos pacientes da KATHERINE foram coletadas e estão planejadas análises adicionais para definir a taxa de perda de HER2 nos espécimes pós-cirúrgicos e a atividade da T-DM1 nessas pacientes está planejada. "Os espécimes pareados também facilitarão análises adicionais para definir os possíveis mecanismos de resistência à quimioterapia neoadjuvante e ao trastuzumabe, bem como ao T-DM1 adjuvante", acrescentou.
“Os resultados devem formar a base de um novo padrão de tratamento em pacientes com câncer de mama residual invasivo após terapia neoadjuvante. O KATHERINE demonstra que a terapia neoadjuvante pode ser usada para identificar pacientes com risco aumentado de recorrência, com base em respostas abaixo do ideal para terapias neoadjuvantes padrão que podem se beneficiar com a mudança para a T-DM1. Acredito que esses resultados vão mudar a prática", concluiu o especialista.
O estudo foi financiado pela F. Hoffmann La Roche/Genentech.
Referência: Phase III study of trastuzumab emtansine (T-DM1) vs trastuzumab as adjuvant therapy in patients with HER2-positive early breast cancer with residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy including trastuzumab: Primary results from KATHERINE - Charles E Geyer, Max S Mano et al
