Carlos Dzik (foto), oncologista clínico do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês, em São Paulo, enfoca os biomarcadores mais importantes no cenário do câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC).
Nos últimos anos, estudos prospectivos e randomizados no tratamento do câncer de próstata resistente à castração têm confirmado uma série de fatores prognósticos patológicos, laboratoriais e clínicos, tais como DHL, fosfatase alcalina, metástases viscerais, grau de Gleason, performance status, relação neutrófilo/linfócito e outros. Estes são fatores prognósticos gerais sem valor preditivo no contexto do que chamamos hoje de medicina de precisão.
Em nossa apresentação no X Congresso Franco-Brasileiro de Oncologia resolvemos enfocar os biomarcadores que têm se apresentado como os mais importantes pela capacidade de predição de resposta ou potencial de embasar novas estratégias terapêuticas.
Atualmente, o câncer de próstata ocupa papel importante no cenário científico contemporâneo, refletindo sua complexidade biológica/genômica. Muito em breve não fará mais sentido conversarmos sobre câncer de próstata sem conhecermos a situação de nossos pacientes em relação aos seguintes biomarcadores: Status de ARV-7 (uma variante de splice do Receptor de Androgênio) e Status de Deficiência ou Proficiência da chamada Recombinação Homóloga.
No primeiro caso estaremos, após validação final de estudos em andamento, definindo 2 categorias de mCRPC. ARV-7 positivo e negativo. Estudos têm mostrado cada vez mais que os pacientes que têm presença de ARV-7 em sangue periférico, através de análise de DNA circulante ou no tecido tumoral obtido por biópsia, são resistentes às estratégias de tratamento explorando modulação hormonal através de abiraterona ou de enzalutamida. Provavelmente estes tumores deverão ser tratados com quimioterapia à base de docetaxel, uma vez dentro do espaço de resistência à castração. Já os pacientes sem esta variante poderão ser tratados inicialmente com Abi ou Enza para receber quimioterapia depois, na progressão, se for este o julgamento do médico oncologista responsável. Esta é uma informação importante que poderá mudar em grande parte o manejo terapêutico destes pacientes nesta fase inicial de tratamento, uma vez atingida a situação de doença metastática resistente à castração.
O outro biomarcador mencionado, o qual chamaremos de status HRD (Homologous Recombination Deficiency) traz uma série de marcadores que selecionam ao redor de 20% dos pacientes com mCRPC com falhas em sua capacidade de reparação de quebras de DNA de dupla-hélice. Pacientes que têm mutação em genes responsáveis por este tipo de reparação de DNA, como por exemplo BRCA1/2, ATM, CDK12, FANC têm uma fragilidade intrínseca que os torna muito sensíveis ao tratamento com drogas inibidoras de PARP (olaparibe, velaparibe, rucaparibe, niraparibe) ou mesmo aos derivados de platina (cisplatina ou carboplatina). Esta avaliação é feita através de sequenciamento do DNA tumoral tecidual ou circulante plasmático por tecnologia de NGS (Next Generation Sequence) em busca de mutações específicas nesses genes. Há também um terceiro elemento importante, embora menos prevalente no câncer de próstata, que é o status de instabilidade de microssatélite ou déficit de mismatch repair, mecanismo responsável por reparação de trocas isoladas de nucleotídeos mal-pareados durante a replicação do DNA. Este último diagnóstico pode ser feito através de técnica de imunohistoquímica em busca de mutação de MLH1, MLH2; MSH6 ou PSM2. Nestes casos bem como naqueles onde há status HRD, tem-se também obtido resultados bastante interessantes com bloqueio de checkpoint através de imunoterapia com inibidores e PD1/PD-L1. Acredita-se que pelo aumento de carga mutacional decorrente destas alterações genômicas, ocorra aumento da antigenecidade, tornando estes tumores mais suscetíveis à imunoterapia.
Enfim, chegamos ao universo da genômica na compreensão e no tratamento do mCRPC. Todos deveremos estar cada vez mais atualizados e atentos para esta forma nova de enxergar o câncer de próstata para que possamos tratar nossos pacientes com mais eficiência, de acordo com suas características genômicas especificas e individualizadas.
Referências:
1-BRCAness and prostate cancer: diagnostic and therapeutic considerations. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2018 Aug 21. doi: 10.1038/s41391-018-0069-2. [
2-Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413. doi: 10.1126/science.aan6733.
3-Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2016 Aug 4;375(5):443-53. doi: 10.1056/NEJMoa1603144
4-DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 29;373(18):1697-708. doi: 10.1056/NEJMoa1506859.
