(Z)-endoxifeno como preditor da recorrência precoce no câncer de mama

José Claudio Casali da Rocha (foto), oncogeneticista do Hospital Erasto Gaertner e do A.C.Camargo Cancer Center, é autor sênior de estudo prospectivo selecionado para apresentação em pôster no San Antonio Breast Cancer Symposium 2021, com resultados de (Z)-endoxifeno como preditor da recorrência precoce no câncer de mama.

Tamoxifeno é amplamente utilizado na terapia adjuvante para pacientes com câncer de mama, mas até um terço apresentam recorrência da doença 15 anos após a cirurgia, mesmo com o uso regular de tamoxifeno. “Aqui, avaliamos plasma (Z) -endoxifeno como um preditor de resposta ao tratamento adjuvante em pacientes com câncer de mama”, descrevem os autores.

Nesta análise, Casali da Rocha e colegas selecionaram 149 pacientes de uma coorte prospectiva de mulheres recém-diagnosticadas com câncer de mama, recrutadas em um centro de referência de tratamento de câncer em Curitiba. Foram incluídas mulheres com câncer de mama nos estágios I - III, com tumores com receptor hormonal positivo, aptas à cirurgia, submetidas ou não à quimioterapia (neo) adjuvante, acompanhadas para tamoxifeno adjuvante por pelo menos cinco anos. Ao diagnóstico, as amostras de sangue periférico foram coletadas para genotipagem CYP2D6 para * 1 * 2, * 3, * 4, * 5, * 6, * 7, * 8, * 9, * 10, * 17, * 29 e * 41 e escores de atividade metabólica subsequentes, de acordo com os fenótipos atribuídos a cada alelo (metabolizador pobre -PM; metabolizador intermediário – IM; metabolizador extenso- EM e metabolizador ultrarrápido- UM).

Após o início do tamoxifeno, as pacientes foram avaliadas nos meses 3, 6 e 12 quanto à adesão ao tratamento e interações medicamentosas, além da quantificação dos níveis plasmáticos de endoxifeno. Todas as pacientes foram acompanhadas de abril de 2014 a abril de 2019. O objetivo primário foi avaliar se os níveis plasmáticos de (Z)-endoxifeno predizem recorrência precoce em pacientes tratadas com tamoxifeno adjuvante. O objetivo secundário foi avaliar a associação entre os níveis de (Z)-endoxifeno e variáveis ​​clínicas e fenotípicas do metabolismo do CYP2D6. Um modelo de Cox estimou as taxas de risco (HR) para comparar a sobrevida livre de recorrência (RFS) de acordo com os níveis plasmáticos de (Z)-endoxifeno. A sobrevida foi comparada usando o método de Kaplan-Meier e o teste de log-rank.

Resultados

O acompanhamento foi pela mediana de 52,3 meses, momento em que havia 20 recorrências de 149 pacientes. Aos 3 meses não havia nenhum caso de baixa adesão ao tamoxifeno. Os níveis de (Z) -endoxifeno foram estabelecidos por quartis, com o primeiro quartil inferior sendo usado como corte (14,72 nM). Os níveis elevados de (Z)-endoxifeno em 3 meses (> 14,72 nM) foram detectados em 75,8% (n = 113) dos casos e níveis baixos (≤14,72nM) em 24,2% (n = 36). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos com níveis baixos ou altos de (Z)-endoxifeno em relação a variáveis ​​clínicas e patológicas, mas houve maior frequência de CYP2D6 PM / IM no grupo com baixos níveis de (Z)-endoxifeno (p <0,001).

Níveis elevados de (Z)-endoxifeno foram associados a RFS mais baixo em comparação com baixos níveis de (Z)-endoxifeno (HR 2,5, IC 95% 1,00-6,22, p = 0,041). Níveis baixos de (Z) -endoxifeno aumentaram o risco de recorrência, mesmo quando ajustado para o estadiamento e subtipos moleculares (HR 2,55, IC 95% 1,00-6,48, p <0,001) ou estadiamento e fenótipo CYP2D6 (UM / EM vs IM / PM; HR 4,38, IC 95% 1,66-11,59, p = 0,003), ou ainda à exposição anterior à quimioterapia (HR 2,65, IC 95% 1,06-6,61, p = 0,036).

“Este é o primeiro estudo prospectivo brasileiro avaliando a associação dos níveis plasmáticos de (Z)-endoxifeno com o resultado clínico em mulheres com câncer de mama tratadas com tamoxifeno adjuvante, controlado por fatores de confusão previsíveis, como adesão ao tamoxifeno e interação medicamentosa com inibidores do CYP2D6.Em nosso estudo, um nível plasmático baixo de (Z) -endoxifeno (≤ 14,72 nM) após 3 meses de tratamento com tamoxifeno foi um preditor de recorrência precoce em pacientes em uso de tamoxifeno adjuvante (p = 0,041)”, concluem os autores, que propõem um acompanhamento mais longo e uma coorte maior para confirmar o valor de corte de (Z) -endoxifeno como preditor de recorrência a longo prazo.