O estudo randomizado internacional de fase III HIMALAYA mostrou que a combinação dos imunoterápicos durvalumabe e tremelimumabe melhorou significativamente a sobrevida global em pacientes com carcinoma hepatocelular avançado e irressecável, o tipo mais comum de câncer de fígado, em comparação com pacientes que receberam sorafenibe. Os resultados foram apresentados no ASCO GI 2022. “Sem dúvida ganhamos mais uma opção de tratamento para a primeira linha, e dessa vez composto por imunoterapia apenas”, observa Anelisa Coutinho (foto), oncologista na clínica AMO e Diretora Científica do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG).
“Até o momento, o estudo HIMALAYA é um dos maiores estudos de fase III realizados com acompanhamento de longo prazo demonstrando o papel da imunoterapia no carcinoma hepatocelular (CHC) irressecável. O trabalho avalia uma nova abordagem com uma dose única de imunoterapia combinada seguida por durvalumabe como agente único. Embora o desfecho primário tenha sido alcançado, com base nos dados atuais, o desfecho secundário de sobrevida livre de progressão não foi superior em nenhum dos braços de investigação em relação ao braço controle, exigindo mais discussão”, disse Cathy Eng, expert da ASCO em tumores gastrointestinais.
As duas imunoterapias avaliadas neste estudo utilizam anticorpos monoclonais neutralizantes, mas têm como alvo diferentes proteínas de checkpoint imunológico. Durvalumabe bloqueia a proteína PD-L1 na superfície das células imunes, o que leva à reativação do sistema imunológico. Tremelimumabe é uma imunoterapia experimental que tem como alvo o receptor CTLA-4, que desempenha um papel fundamental na contenção das respostas do sistema imunológico. A hipótese levantada pelos autores é de que o tremelimumabe aumentaria a resposta ao durvalumabe.
Uma única dose inicial do anti-CTLA-4 tremelimumabe (T) adicionada ao anti-PD-L1 durvalumabe (D) no regime STRIDE (Single T Regular Interval D), anteriormente T300+D, mostrou atividade clínica encorajadora e toxicidade limitada em um estudo de fase 2 de carcinoma hepatocelular irressecável (Estudo 22, NCT02519348), sugerindo que a exposição única a tremelimumabe é suficiente para melhorar a atividade de durvalumabe. O estudo HIMALAYA (NCT03298451) avaliou a eficácia e segurança de STRIDE ou durvalumabe vs sorafenibe (S) em pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável.
HIMALAYA é um estudo aberto, multicêntrico, de Fase III, que incluiu pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável sem terapia sistêmica prévia. Os participantes foram randomizados para STRIDE (tremelimumabe 300 mg [uma dose] mais durvalumabe 1.500 mg a cada 4 semanas [Q4W]), durvalumabe (1500 mg Q4W), sorafenibe (400 mg duas vezes ao dia), ou tremelimumabe 75 mg Q4W (4 doses) mais durvalumabe 1500 mg Q4W (T75+D). O recrutamento para T75+D foi encerrado após uma análise planejada do Estudo 22 não demonstrar diferença significativa de durvalumabe.
O endpoint primário foi a sobrevida global (SG) para STRIDE em comparação com sorafenibe. O objetivo secundário foi a não inferioridade (NI) de sobrevida global de durvalumabe a sorafenibe (margem NI: 1,08). Os endpoints secundários incluíram sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (ORR; RECIST v.1.1), duração da resposta (DoR) e segurança.
Os pacientes foram acompanhados por uma média de cerca de 16 meses. Pacientes com fatores de risco conhecidos para a doença foram representados no estudo, incluindo aqueles com hepatite B viral, hepatite C e outras origens não virais. O estudo foi realizado nos EUA, Canadá e outros 14 países, incluindo os da Europa, América do Sul e Ásia.
Resultados
No total, 1.171 pacientes foram randomizados para STRIDE (N=393), durvalumabe (N=389) ou sorafenibe (N=389). No cut off de dados, o endpoint primário foi alcançado: a sobrevida global foi significativamente melhor para STRIDE em comparação com sorafenibe (hazard ratio [HR], 0,78; 96% [CI], 0,65–0,92; p=0,0035). “Houve um risco de morte 22% menor para os pacientes que receberam a imunoterapia combinada em comparação com o sorafenibe. Em três anos, aproximadamente 30,7% daqueles que receberam o tratamento combinado ainda estavam vivos em comparação com 24,7% para durvalumabe e 20,2% para sorafenibe”, destacam os pesquisadores.
Durvalumabe atingiu o endpoint de não inferioridade de sobrevida global em relação a sorafenibe (HR, 0,86; 96% CI, 0,73-1,03). As taxas de resposta objetiva (ORRs) foram maiores para STRIDE (20,1%) e durvalumabe (17,0%) com comparação com sorafenibe (5,1%).
Não foram identificados novos eventos adversos que comprometam a segurança. Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3/4 (TRAEs) ocorreram em 25,8% (STRIDE), 12,9% (durvalumabe) e 36,9% (sorafenibe) dos pacientes. Eventos adversos hepáticos relacionados ao tratamento de grau 3/4 ocorreram em 7,0% (STRIDE), 5,2% (durvalumabe) e 4,8% (sorafenibe) dos pacientes. Não ocorreram TRAEs de hemorragia de varizes esofágicas. As taxas de TRAEs que levaram à descontinuação foram 8,2% (STRIDE), 4,1% (durvalumabe) e 11,0% (sorafenibe).
“O HIMALAYA é um estudo importante cujos resultados mostram o claro benefício da combinação STRIDE, com 16,4 meses de sobrevida global comparado com 13,8 meses para o sorafenibe, além de uma taxa de resposta de 20,1%, que está em linha com as outras duas opções que demonstraram também taxa de resposta: atezolizumabe + bevacizumabe (21%) e lenvatinibe (24,1%), com um perfil de toxicidade favorável”, conclui Anelisa.
O estudo recebeu financiamento da AstraZeneca.
Referência: Abstract 379 - Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA.
First Author: Ghassan K. Abou-Alfa, MBA, MD
Meeting: 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
Session Type: Oral Abstract Session
Session Title: Oral Abstract Session B: Cancers of the Pancreas, Small Bowel, and Hepatobiliary Tract
Track: Hepatobiliary Cancer
Subtrack: Therapeutics
Abstract #: 379
Clinical Trial Registry Number: NCT03298451
DOI: 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.379
