Estudo randomizado de Fase III (PROpel) que avaliou a eficácia e segurança de olaparibe + abiraterona na primeira linha de tratamento do câncer de próstata metastático resistente a castração (mCRPC) foi selecionado para a sessão oral da ASCO GU 2022, em apresentação de Fred Saad, da Universidade de Montreal. Nesta análise interina, o estudo PROpel atingiu seu objetivo primário, demonstrando melhora significativa na rPFS para ola + abi em pacientes com mCRPC recém-diagnosticados. O oncologista Daniel Vilarim (foto), chefe do serviço de oncologia clínica do Hospital de Base, em São José do Rio Preto/SP, analisa os resultados.
Estudos pré-clínicos mostraram efeito antitumoral combinado por meio de interações entre a poli (adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP) e as vias de sinalização do receptor androgênico. Estudo de Fase II (NCT01972217) em pacientes com mCRPC não selecionados pelo status de reparo de recombinação homóloga (HRR) e previamente expostos a docetaxel demonstrou melhora na sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS) com olaparibe (OLA) + abiraterona (ABI) versus placebo + abi (Clarke N, 2018).
No estudo PROpel (NCT03732820) foram elegíveis pacientes com mCRPC submetidos a tratamento de 1L após falha da terapia de privação androgênica primária, inscritos independentemente do status de HRR.
Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber olaparibe (300 mg duas vezes ao dia [bid]) ou placebo e abi (1000 mg uma vez ao dia) + prednisona ou prednisolona (5 mg bid). O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão radiográfica (SLPr) avaliada pelo investigador. O estudo considerou vários endpoints secundários, incluindo sobrevida global (SG).
Resultados
796 pacientes foram randomizados para ola + abi (N=399) ou pbo + abi (N=397).
Nesta análise provisória pré-planejada, o tratamento de primeira linha com ola + abi prolongou significativamente a rSLP vs pbo + abi em pacientes com mCRPC independentemente do status de HRR (24,8 vs 16,6 meses; razão de risco [HR] 0,66, intervalo de confiança de 95% [CI] 0,54–0,81; P<0,0001). Análises de subgrupos pré-especificadas mostraram melhora de rPFS em todos os subgrupos, incluindo pacientes com (HR 0,54, 95% CI 0,36–0,79) e sem (HR 0,76, 95% CI 0,59–0,97) mutações HRR detectadas pelo teste de DNA tumoral circulante. Análise de sensibilidade de rPFS por revisão central independente cega foi consistente com a análise primária (HR 0,61, IC 95% 0,49-0,74; P = 0,004).
Os dados de sobrevida global (SG) ainda são imaturos, com 228 óbitos (28,6%). Foi observada tendência de SG favorecendo ola + abi (HR 0,86, IC 95% 0,66-1,12). Os endpoints secundários de tempo até o primeiro tratamento subsequente (HR 0,74, IC 95% 0,61–0,90) e tempo até a segunda sobrevida livre de progressão ou morte (HR 0,69, IC 95% 0,51–0,94) mostram benefícios de longo prazo.
Em relação aos dados de segurança, o evento adverso (EA) de grau ≥3 mais frequente foi anemia (15,1 vs 3,3%) para ola + abi vs pbo + abi. Os autores descrevem que 13,8 vs 7,8% pacientes, respectivamente, descontinuaram ola/pbo por causa de um EA. A taxa de EAs que levaram à descontinuação de abi foi semelhante em ambos os braços (8,5 vs 8,8%).
Em conclusão, nesta análise interina, o estudo PROpel atingiu seu objetivo primário, demonstrando melhora significativa na rPFS para ola + abi em pacientes com mCRPC recém-diagnosticados que não receberam terapia anterior de 1L, independentemente do status de HRR. O perfil de segurança e tolerabilidade de ola + abi foi consistente com os perfis de segurança já conhecidos. Esses resultados demonstram o benefício de ola + abi sem a necessidade de estratificação de HRR no tratamento de 1L de mCRPC. O acompanhamento de pacientes ainda está em andamento para a análise de SG (Abstract # 11).
Vilarim observa que o estudo é positivo universalmente, independentemente de status HRR, favorecendo a hipótese de interação entre via de HRR e AR. Algumas dúvidas, entretanto, persistem. “Na mesma sessão oral, foi também apresentado o estudo MAGNITUDE, com população diferente, entretanto desenho parecido. Neste estudo, apenas os pacientes com alterações HRR+ (mais especificamente BRCA) parecem beneficiar-se da adição de um inibidor de PARP (no caso Niraparib) a abiraterona. Enquanto é sempre difícil e desaconselhado comparar estudos com populações diferentes, a ausência de concordância entre os resultados dos estudos acende um sinal amarelo”, ressalta.
“Tanto o PROpel quanto o MAGNITUDE avaliaram Abi + PARP em pacientes não previamente expostos à NHT (novel hormonal therapy) em contexto de mCSPC. Entretanto, evidências vem-se acumulando no sentido de ofertar NHT + bloqueio hormonal em contexto mCSPC seja em triplet (+ doce) ou doublet, dificultando a interpretação/aplicabilidade destes estudos na prática clínica. Outro ponto bastante comentado nas discussões foi a ausência de padronização para realizar pesquisa status HRR, sendo permitido tanto a análise de tecido quanto ctDNA. Como é sabido, a análise de ctDNA está associada à falso negativo em aproximadamente 30% dos casos, também dificultando a interpretação dos achados”, analisa.
“Em resumo, trata-se de um estudo interessante que nos ajuda a compreender a complexa biologia dos tumores de próstata metastático. Entretanto, mais dados são necessários até que possamos descobrir qual será o melhor sequenciamento de tratamento para esses pacientes”, conclui Vilarim.
Referência: PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
First Author: Fred Saad
Meeting: 2022 ASCO Genitourinary Cancers Symposium
Session Type: Oral Abstract Session
Session Title: Oral Abstract Session A: Prostate Cancer
Track: Prostate Cancer- Advanced,Prostate Cancer- Localized
SubTrack: Prostate Cancer- Advanced
Abstract: # 11
Clinical Trial Registration Number: NCT03732820
Citation: J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 11)
DOI: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.011
