A combinação de ibrutinibe + venetoclax no tratamento de primeira linha continua a fornecer respostas clínicas profundas e duradouras em pacientes com leucemia linfocítica crônica. Os resultados são de análise do estudo CAPTIVATE apresentada por John N. Allan (foto), do Weill Cornell Medicine, no ASH 2022, com resultados de eficácia e segurança com mediana de 56 meses (intervalo, 25–68) de acompanhamento (mediana de 41 meses após a randomização).
Ibrutinibe e venetoclax são inibidores orais de BTK e BCL-2, respectivamente, aprovados como agentes únicos ou em combinação com obinutuzumab para o tratamento de manutenção pós-remissão (tx) da leucemia linfocítica crônica (LLC). Com mecanismos de ação distintos e complementares, os medicamentos trabalham em sinergia para mobilizar células LLC de linfonodos e nichos linfoides, aumentar a morte celular e eliminar populações distintas de células LLC.
CAPTIVATE (NCT02910583) é um estudo internacional multicêntrico de fase 2 que avalia ibrutinibe + venetoclax de primeira linha em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC) com indicação para tratamento de manutenção pós-remissão (tx). Nesta coorte de doença residual mínima (MRD), após a conclusão de ibrutinibe + venetoclax, pacientes com doença residual mínima indetectável confirmada (uMRD) foram randmozados para placebo (PBO; regime de duração fixa) ou ibrutinibe continuado.
Na análise primária, as taxas de sobrevida livre de doença (SLD) foram semelhantes em pacientes desses 2 braços (95% e 100%, respectivamente), 2 anos após a randomização (Ghia et al. ASH 2021).
O estudo incluiu pacientes com idade ≤ 70 anos com LLC sem tratamento prévio que receberam 3 ciclos de introdução de ibrutinibe e, em seguida, 13 ciclos de combinação de ibrutinibe + venetoclax (Ibr oral 420 mg/d; Ven oral ramp-up até 400 mg/d). Os pacientes que alcançaram uMRD confirmado (uMRD em série durante pelo menos 3 ciclos, tanto no sangue periférico quanto na medula óssea) com ibrutinibe + venetoclax foram randomizados 1:1 para tratamento de manutenção pós-remissão (tx) duplo-cego com placebo ou ibrutinibe como agente único.
Os endpoints incluíram a melhor resposta avaliada pelo investigador por iwCLL, taxas de uMRD (<10–4 por citometria de fluxo de 8 cores), taxa de SLD (tempo desde a randomização até a recidiva de MRD [para um paciente uMRD confirmado, ≥10-2 células/leucócitos LLC confirmadas em 2 visitas em série], PD por avaliação do investigador ou morte, o que ocorrer primeiro), sobrevida livre de progressão, sobrevida global e eventos adversos.
Resultados
Foram incluídos 164 pacientes para receber a combinação de ibrutinibe + venetoclax tx; após a conclusão, 86 pacientes com uMRD confirmado foram randomizados para placebo ou ibrutinibe agente único (n = 43 cada). As características do baseline foram relatadas anteriormente (Wierda et al. J Clin Oncol. 2021;39:3853).
Para pacientes com uMRD confirmada, o tempo médio no estudo foi de 56 meses (intervalo do braço Ibr, 25‒68 meses; intervalo do braço PBO, 40‒65 meses); a mediana de acompanhamento pós-randomização foi de 41,2 meses e 41,5 meses nos braços placebo e ibrutinibe, respectivamente. No braço placebo, 63% dos pacientes alcançaram a melhor resposta CR (aumento de 60% em 2 anos); entre os pacientes que continuaram ibrutinibe, 81% alcançaram uma melhor resposta CR (aumento de 72% em 2 anos).
As taxas de uMRD permaneceram estáveis entre 2 e 3 anos após a randomização (PBO, 56% [n=24] e 58% [n=25]; Ibr 60% [n=26] e 63% [n=27], respectivamente). A taxa de sobrevida livre de doença em 3 anos foi de 85% (95% CI, 69‒93) com PBO e 93% (95% CI, 80‒98) entre os pacientes que continuaram ibrutinibe (p = 0,1621). A SLP em 4 anos foi de 88% (95% CI, 74‒95) com placebo e 95% (95% CI, 82‒99) com ibrutinibe contínuo; a sobrevida global em 4 anos foi de 100% (n=0 mortes) e 98% (95% CI, 84‒100), respectivamente.
Os pesquisadores destacam que os resultados de eficácia em subgrupos de alto risco foram consistentes com a população total, embora o tamanho da amostra seja pequeno na interpretação dos limites do braço placebo (Tabela). A prevalência de eventos adversos durante o período pós-randomização foi geralmente estável em cada braço (Tabela).
Novas ocorrências de hipertensão nos anos 1–3 após a randomização foram geralmente menores com placebo em comparação com ibrutinibe (y 1, n=1/43 vs n=3/43; y 2, n=1/41 vs n=4/41; y 3, n=3/38 vs n=2/41, respectivamente). Nenhum novo evento de fibrilação atrial ou hemorragia de grau ≥ 3 ocorreu no braço placebo durante o período de 3 anos após a randomização; 1 paciente no braço ibrutinibe teve fibrilação atrial no 2º ano após a randomização.
No 3º ano após a randomização, nenhum paciente teve redução de dose ou descontinuação devido a um evento adverso no braço placebo; 1/41 pacientes tiveram uma redução de dose e 2/41 descontinuaram ibrutinibe devido a um evento adverso. No total, 7 e 2 pacientes apresentaram doença progressiva nos braços placebo e ibrutinibe, respectivamente; 4/7 pacientes no braço placebo iniciaram terapia subsequente (3 com ibrutinibe, 1 com outro(s) agente(s); 0 pacientes no braço ibrutinibe iniciaram tx subsequente).
Em síntese, ibrutinibe + venetoclax de primeira linha é um regime totalmente oral, uma vez ao dia, sem quimioterapia, que continua a fornecer respostas clínicas profundas e duradouras em pacientes com leucemia linfocítica crônica. Com um ano adicional de acompanhamento em pacientes com uMRD confirmado após ibrutinibe + venetoclax, as taxas de sobrevida global em 4 anos foram ≥98% e as taxas de sobrevida livre de progressão em 4 anos foram ≥88% em pacientes randomizados para placebo (representando duração fixa) ou ibrutinibe continuado.
“A durabilidade da doença residual mínima indetectável (uMRD) e a taxa de sobrevida livre de doença em 3 anos de 85% sem tratamento de manutenção pós-remissão (tx) contínuo são encorajadores e apoiam o potencial promissor de remissão sem tx. Juntamente com os dados de segurança, esses resultados demonstram um perfil risco-benefício favorável com ibrutinibe + venetoclax de duração fixa”, concluíram os autores.
Referência: 92 Treatment Outcomes after Undetectable MRD with First-Line Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven): Fixed Duration Treatment (Placebo) Versus Continued Ibr with up to 5 Years Median Follow-up in the CAPTIVATE Study
Program: Oral and Poster Abstracts
Type: Oral
Session: 642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Targeted Doublet Combinations
Saturday, December 10, 2022: 9:45 AM
John N. Allan et al
