Selecionada para apresentação em Late Breaking Abstract, análise translacional do estudo DAISY (LBA1) que avaliou pacientes com câncer de mama metastático de acordo com o status de expressão de HER2 mostrou que células HER2-low têm uma absorção significativamente maior de trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) do que células HER2-negativas (p = 0,053), assim como demonstrou que a distribuição espacial das células HER2 também tem impacto nos resultados do tratamento.
Neste estudo de Fase II, o efeito espectador e a captação de T-DXd foram analisados por imuno-histoquímica (IHC) em biópsias tumorais na linha de base e durante o tratamento (n = 10 pacientes). Os efeitos imunes de T-DXd foram explorados por imunofluorescência multiplex (anticorpos CD3, CD4, CD8, CD68, FoxP3, PD-1, PD-L1, CK/SOX10) em biópsias tumorais na linha de base e durante o tratamento (Dia 22 ou 43, n =31 pacientes). A análise dos mecanismos de resistência envolveu amostras tumorais na linha de base (n=118) e na progressão por sequenciamento do exoma inteiro (n=24) e IHQ (n=25). O valor preditivo da distribuição espacial de HER2 foi calculado por inteligência artificial (IA) usando algoritmos fracamente supervisionados e de agrupamento, a partir de slides HER2-positivos na linha de base (n = 61).
Resultados
Os resultados foram apresentados pela primeira autora, Maria Fernanda Mosele, do Instituto Gustave Roussy, e mostram que células tumorais com baixos níveis de expressão de HER2, mas não células HER2-null, captam trastuzumabe deruxtecana (p=0,053). Em toda a população (n=31), a diminuição de células PDL1 positivas foi associada a melhor resposta objetiva (BOR) (p=0,008), mas não foi observada modulação de células T e macrófagos (p=0,6 ep=0,9 respectivamente). A diminuição da expressão de PDL1 foi detectada no câncer de mama metastático HER2-positivo (n=18; p=0,02).
Algoritmos de IA identificaram um agrupamento associado a menor BOR (p=0,007), incluindo alta porcentagem de células HER2-negativas. Na progressão, a diminuição da expressão de HER2 foi observada em 13/25 (52%) pacientes (p=0,07).
Para Aditya Bardia, do Massachusetts General Hospital, em Boston, EUA, dois achados são particularmente relevantes nessa análise translacional. “O primeiro é que a baixa absorção de T-DXd nas células HER2-negativas sugere fortemente que a atividade de T-DXd nessas células se deve ao efeito espectador, pelo qual a carga útil entregue às células tumorais se difunde através das membranas celulares para as células vizinhas. O segundo é que a atividade de T-DXd também foi relacionada à distribuição espacial de HER2”, destacou. “Em células que expressam HER2 espacialmente distantes, a taxa de resposta foi baixa, mas em células agrupadas, mais próximas, a resposta foi maior. Portanto, o estudo fornece evidências importantes de que a resposta ao tratamento não é influenciada apenas pela presença ou ausência do antígeno HER2, mas também por sua distribuição espacial dentro do tumor”, explicou Bardia.
A especialista acredita que esses resultados devem motivar os pesquisadores a olhar mais de perto a distribuição espacial dos antígenos dentro dos tumores e sugere que análises moleculares de tecidos de ensaios clínicos – retrospectivos e prospectivos – ajudarão a determinar a influência desse fator na resposta ao tratamento.
Em síntese, dados de eficácia de T-DXD apresentados no San Antonio Breast Cancer Symposium 2021 já indicavam que taxas de resposta e sobrevida livre de progressão foram associadas ao grau de expressão de HER2, sendo maior em pacientes com doença HER2-positiva, menor naqueles com doença HER2-low e novamente menor em pacientes com doença HER2-negativa. Agora, novas evidências apresentadas no ESMO Breast Cancer 2022 mostram que ao lado da expressão de HER2, também a distribuição espacial das células tem impacto na resposta ao tratamento com T-DXd.
DAISY é um ensaio clínico de fase II e está registrado na plataforma ClinicalTrials.gov:NCT04132960.
Referências:
Mosele MF, et al. Desvendando o mecanismo de ação e resistência ao trastuzumabe deruxtecana (T-DXd): análises de biomarcadores de pacientes do estudo DAISY. ESMO Câncer de Mama 2022, Abstract LBA1
