SERENA-2: camizestrant mostra superioridade em comparação com fulvestranto em pacientes com câncer de mama HR+, HER2-negativo

O degradador seletivo do receptor de estrogênio (SERD) de última geração camizestrant melhorou a sobrevida livre de progressão em comparação com fulvestranto em pacientes com câncer de mama receptor hormonal positivo, HER2-negativo. Os resultados do estudo de Fase 2 SERENA-2 foram relatados no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2022), em apresentação da oncologista Mafalda Oliveira (foto), médica do Vall d'Hebron University Hospital, em Barcelona, Espanha, e primeira autora do trabalho.

O câncer de mama receptor hormonal positivo, HER2-negativo é frequentemente tratado com medicamentos que inibem a atividade do receptor de estrogênio (RE), que impulsiona o crescimento desses tumores. Formas comuns de tratamento incluem moduladores seletivos de RE (SERMs), que inibem o receptor de estrogênio no tecido mamário; inibidores da aromatase, que impedem a produção de estrogênio; e SERDs, que antagonizam e desestabilizam o receptor de estrogênio, levando à sua inibição e degradação. No entanto, a maioria dos tumores eventualmente desenvolve resistência às terapias endócrinas disponíveis e comumente adquire uma mutação no gene RE, ESR1. SERDs, como fulvestranto, podem bloquear a atividade do receptor de estrogênio nesses casos.

“Esses tumores com mutação ESR1 têm ativação constitutiva do receptor de estrogênio e pior prognóstico, e precisam de novas opções terapêuticas”, disse Mafalda Oliveira, médica assistente do Departamento de Oncologia Médica do Vall d'Hebron University Hospital, em Barcelona, Espanha, durante a apresentação do estudo. “Os SERDs orais de próxima geração têm o potencial de desligar a sinalização de crescimento derivada de um receptor de estrogênio constitutivamente ativado, o que é especialmente importante no cenário de tumores com mutações ESR1”, acrescentou.

Oliveira e colegas conduziram o estudo de fase II SERENA-2 para determinar se pacientes com câncer de mama HR+, HER2-negativo se beneficiariam mais com camizestrant ou fulvestranto. As pacientes que foram previamente tratadas com um regime de terapia endócrina anterior e um regime de quimioterapia anterior foram randomizadas para receber fulvestranto ou um dos três níveis de dose diária de camizestrant: 75mg, 150mg ou 300mg. O braço de 300 mg foi descontinuado precocemente devido a razões estratégicas, na ausência de preocupações de toxicidade.

As pacientes elegíveis foram randomizadas 1:1:1:1. O objetivo primário foi determinar a eficácia clínica de camizestrant versus fulvestranto para sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador. Os endpoints secundários incluíram taxa de resposta objetiva, duração da resposta, taxa de benefício clínico em 24 semanas, sobrevida global e segurança.

Para avaliar o impacto do tratamento anterior com inibidor de CDK4/6 (CDK4/6i), a randomização foi estratificada para que 50% dos pacientes tivessem recebido CDK4/6i anterior. O recrutamento planejado de 288 pacientes começou em abril de 2020. 

O braço de 75 mg de camizestrant, o braço de 150 mg de camizestrant e os braços de fulvestranto incluíram 74, 73 e 73 pacientes, respectivamente. Na população geral, camizestrant reduziu significativamente o risco de progressão da doença ou morte em 42% com 75mg e 33% com 150mg, em comparação com o fulvestranto.

Resultados

As pacientes tratadas com 75mg e 150mg de camizestrant tiveram uma mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) de 7,2 meses e 7,7 meses, respectivamente, em comparação com 3,7 meses para pacientes tratados com fulvestranto.

Entre as pacientes com uma mutação ESR1, camizestrant reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 67% na dose de 75mg (mediana de SLP de 6,3 vs. 2,2 meses) e em 45% na dose 150mg (mediana de SLP de 9,2 vs. 2,2 meses). Uma redução no risco de progressão da doença ou morte também foi observada em pacientes sem uma mutação ESR1 detectável, com uma redução de risco de 22% na dose de 75mg e uma redução de 24% no risco na dose de 150mg.

Camizestrant também demonstrou eficácia melhorada em comparação com fulvestranto em outros subgrupos de pacientes de alto risco; aqueles com metástases pulmonares e/ou hepáticas tiveram uma redução no risco de progressão da doença ou morte de 57% para a dose de 75mg e 45% para a dose de 150mg, em comparação com o fulvestranto. As pacientes que haviam sido previamente tratadas com inibidor de CDK4/6 apresentaram uma redução no risco de progressão da doença ou morte de 51% na dose de 75mg e 32% na dose de 150mg.

Eventos adversos de grau 3 ou superior nos braços de 75 mg/dia, 150 mg/dia e fulvestranto ocorreram em 12,2%, 21,9% e 13,7% dos pacientes, respectivamente.

Oliveira e colegas estão acompanhando esses dados com dois ensaios clínicos de fase III, ambos em combinação com um inibidor de CDK4/6 – um avaliando a eficácia do camizestrant versus um inibidor de aromatase na terapia de primeira linha e o outro examinando o benefício da aceleração do tratamento para camizestrant quando mutações ESR1 são detectadas no DNA tumoral circulante.

“Os resultados deste estudo apoiam o desenvolvimento de camizestrant no câncer de mama receptor hormonal positivo”, disse Oliveira. “Esses resultados são notáveis e podem reavivar o entusiasmo pelo desenvolvimento de SERDs orais no câncer de mama”, concluiu.

As limitações do estudo incluem um tamanho de amostra relativamente pequeno, característico dos estudos de fase II.

O estudo foi financiado pela AstraZeneca. 

Referência: Abstract GS3-02 - Camizestrant, a next-generation oral SERD vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose Phase 2 SERENA-2 trial - Presenting Author: Mafalda Oliveira, MD, PhD – Vall d’Hebron University Hospital, Vall d’Hebron Institute of Oncology