Pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que foram tratados com doses mais altas de REGN5459, um anticorpo biespecífico direcionado a BCMA e CD3, apresentaram taxa de resposta global de 90,5%. Os resultados foram apresentados no AACR 2023 por Attaya Suvannasankha (foto), professor associado Escola de Medicina da Universidade de Indiana e pesquisador da Universidade de Indiana Melvin e Bren Simon Comprehensive Cancer Center.
O anticorpo biespecífico REGN5459 se liga ao BCMA nas células B plasmáticas malignas que constituem o mieloma múltiplo e ao CD3 nas células T, reunindo os dois tipos de células para que o último possa atacar o primeiro. “A vantagem do REGN5459 é que ele se liga de forma relativamente fraca ao CD3 nas células T, o que pode mitigar a CRS e diminuir a exaustão das células T”, disse Suvannasankha. “Reduzir a força da ligação ao CD3 pode soar contraditório, mas dados pré-clínicos sugerem que diminuir a afinidade de ligação às células T pode reduzir a síndrome de liberação de citocinas (cytokine release syndrome - CRS, da sigla em inglês), o que pode nos permitir administrar o tratamento com mais segurança aos pacientes, principalmente aqueles mais velhos ou mais frágeis”, explicou.
A síndrome de liberação de citocinas é um evento adverso comum da imunoterapia com anticorpos biespecíficos, uma complicação potencialmente fatal na qual células imunes ativadas liberam um grande número de citocinas na corrente sanguínea, resultando em inflamação sistêmica. A CRS pode causar sintomas como febre, baixa pressão arterial e baixos níveis de oxigênio, que geralmente ocorrem antes que o paciente possa receber a dose completa pretendida. A fim de mitigar esses eventos precoces, os pacientes recebem incrementos progressivos da terapia de anticorpos biespecíficos e são monitorados para tratar esses eventos adversos. Esses desafios podem criar barreiras para um tratamento eficaz.
No estudo, Suvannasankha e colegas recrutaram 43 pacientes com mieloma múltiplo que pararam de responder ou recidivaram após três ou mais linhas anteriores de tratamento. Os pacientes tinham mediana de 67 anos de idade (intervalo, 26-85), 51% mulheres, 16% alto risco citogenético, 14% plasmocitoma extramedular, 37% doença R-ISS estágio III, 61% refratário de classe tripla e mediana de 5 (intervalo, 2-9) linhas anteriores de tratamento.
Na Fase 1 (n=33), os pacientes foram tratados com doses completas de REGN5459 variando de 3 a 900 mg; 480 mg foi selecionado como a dose recomendada para o estudo de Fase 2 (n=10).
Resultados
A taxa de resposta global na população do estudo foi de 65,1%. Entre os 21 pacientes tratados com as doses mais altas (480 mg e 900 mg), a taxa de resposta foi de 90,5%, dos quais 61,9% foram respostas completas ou melhores, incluindo 38,1% que foram respostas completas rigorosas, uma categoria de resposta mais profunda caracterizada pela ausência de células de mieloma clonal na medula óssea e resultado normal do exame de sangue para cadeias leves livres.
As respostas ocorreram precocemente e se aprofundaram com o tempo, com 78,1% dos pacientes continuando a responder em um ano. “Em comparação com a expectativa de vida média de pacientes fortemente pré-tratados nesta fase, que é de seis a nove meses, a sobrevida livre de progressão de um ano pode ser superior a 70%, o que é muito promissor”, disse Suvannasankha.
Em termos de eventos adversos, em todos os níveis de dose, 53,5% dos pacientes apresentaram CRS, dos quais nenhum foi de grau 4 ou 5, sendo 87% de grau 1. Em todos os casos a condição não levou à descontinuação e os pacientes foram capazes de escalar o tratamento para a dose completa planejada.
“A ativação contínua de células T também pode causar exaustão e fazer com que as células T parem de funcionar adequadamente. Isso não apenas diminui a eficácia do sistema imunológico contra o câncer, mas também pode deixar o corpo vulnerável a infecções”, disse Suvannasankha. Infecções ocorreram em 62,8% dos pacientes, sendo 30,2% de grau 3 ou superior, necessitando de internação. “Embora as infecções continuem a ocorrer com tratamentos de anticorpos biespecíficos, estamos entusiasmados com os dados deste estudo. A gravidade da infecção e a interrupção do tratamento foram administráveis”, acrescentou.
De acordo com Suvannasankha, a taxa de resposta demonstra que a afinidade de ligação pode ser reduzida sem sacrificar a atividade clínica. “Os acopladores de células T de baixa afinidade resultam potencialmente em células T que continuam matando as células cancerígenas, mas com menos efeitos colaterais”, esclareceu.
As limitações deste estudo incluem um número relativamente pequeno de pacientes tratados com a dose recomendada de fase 2 e uma população de pacientes que reside exclusivamente nos EUA.
O estudo foi financiado pela Regeneron Pharmaceuticals.
Referência: CT013 - Safety and efficacy from the phase 1/2 first-in-human study of REGN5459, a BCMA×CD3 bispecific antibody with low CD3 affinity, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma - Attaya Suvannasankha et al
Sessão: Promising Novel Antitumor Strategies in Early Phase Clinical Trials
Data: Monday, April 17, 2023, 10:15 am - 12:15 pm
