AUGMENT-101: revumenibe mostra resultados na leucemia aguda recidivante/refratária

A monoterapia com o inibidor de menin revumenib demonstrou resultados clinicamente significativos em pacientes com leucemias agudas KMT2Ar fortemente pré-tratados, incluindo altas taxas de resposta objetiva e de doença residual mensurável negativa. Os resultados são de análise interina do estudo pivotal de Fase 2 AUGMENT-101, selecionado como late-breaking abstract (LBA-5) no ASH 2023. Ibrahim Aldoss (foto), hematologista do City of Hope, é o primeiro autor do trabalho.

A maioria dos pacientes com leucemia aguda com rearranjo da histona-lisina N-metiltransferase 2A (KMT2Ar) recidiva após quimioterapia convencional e transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). As taxas de remissão após recidiva (remissão completa [CR], 5%) e a mediana de sobrevida global (2,4 meses) em ≥2ª terapias de resgate em adultos permanecem baixas (Blood Cancer J. 2021;11[9]:162). Na leucemia KMT2Ar, a interação da menin com as proteínas de fusão KMT2A é um fator-chave da leucemogênese. No entanto, nenhuma terapia direcionada à interação menin-KMT2A foi aprovada.

Revumenib (SNDX-5613; rev), um inibidor de moléculas pequenas das interações menin-KMT2A, demonstrou eficácia e segurança preliminares em um estudo de fase 1 de leucemias agudas recidivante/refratária KMT2Ar e nucleofosmina 1 mutada (NPM1m). Agora, no ASH 2023, os pesquisadores relataram a eficácia e segurança de primeira linha para pacientes com leucemia aguda R/R KMT2Ar tratados com revumenib em um estudo pivotal de Fase 2 (AUGMENT-101; NCT04065399).

Pacientes com idade ≥30 dias com leucemia aguda R/R KMT2Ar foram incluídos na coorte A (leucemia linfoblástica aguda [LLA]/leucemia aguda de fenótipo misto [MPAL]) e B (leucemia mieloide aguda [LMA]); a coorte C continua a inscrever pacientes com NPM1m e não está incluída nesta análise. Os pacientes receberam revumenib (163 mg ou 95 mg/m² se peso corporal <40 kg) a cada 12 horas com um forte inibidor do citocromo P450 3A4 por via oral em ciclos de 28 dias.

O tratamento continuou até toxicidade inaceitável ou status estado morfológico livre de leucemia (MLFS) após 4 ciclos de tratamento. Os endpoints primários da Fase 2 foram segurança e tolerabilidade de revumenib e CR+CR com taxa de recuperação hematológica parcial (CRh). Os principais endpoints secundários incluíram taxa composta de CR (CRc, CR+CRh+CR com recuperação incompleta de plaquetas [CRp]+CR com recuperação de contagem incompleta [CRi]) e taxa de resposta global (ORR, CRc+MLFS+remissão parcial).

Resultados

Em 24 de julho de 2023, 94 pacientes com leucemia aguda R/R KMT2Ar receberam ≥1 dose do medicamento do estudo e foram incluídos na análise de segurança. A mediana de idade foi de 37,0 anos (variação de 1,3 a 75,0). Dos 94 pacientes, 23 (24,5%) tinham idade <18 anos e 13 (13,8%) tinham idade ≥65 anos. Setenta e oito (83%) tinham LMA e 16 (17,0%) tinham LLA ou MPAL. Mais da metade dos pacientes eram mulheres; 17,5% dos pacientes eram não-brancos.

Os pacientes foram fortemente pré-tratados (mediana de 2 [intervalo, 1-11] linhas anteriores de terapia), com 41 pacientes (43,6%) tendo recebido ≥3 linhas anteriores. Cinquenta e quatro pacientes (57,4%) apresentavam doença recidivante refratária (que não respondia ao tratamento de resgate mais recente) e 47 pacientes (50%) tinham TCTH prévio.

Eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) foram relatados em 81,9% da população de segurança. Os TRAEs mais comuns (≥20%) foram náuseas (27,7%), síndrome de diferenciação (26,6%) e prolongamento do intervalo QTc (23,4%). TRAEs de grau ≥3 foram observados em 51 pacientes (54,3%), sendo os mais comuns a síndrome de diferenciação (16,0%), neutropenia febril (13,8%) e prolongamento do intervalo QTc (13,8%).

No geral, 6,4% dos pacientes interromperam a terapia devido a TRAEs; nenhum interrompeu revumenib rev devido à síndrome de diferenciação ou prolongamento do intervalo QTc.

A população de eficácia agrupada para a análise interina (n = 57) incluiu todos os pacientes da fase 2 com KMT2Ar confirmado centralmente e ≥5% de blastos na medula óssea no início do estudo que receberam ≥1 dose do medicamento do estudo e iniciaram o tratamento no ou antes do 38º paciente de LMA adulto com eficácia avaliável. A análise interina foi especificada para ocorrer quando os 57 pacientes tiveram a oportunidade de ser acompanhados por 6 meses.

Após acompanhamento médio de 6,1 meses, 13 pacientes (22,8% [95% CI, 12,7-35,8]) alcançaram CR+CRh, ultrapassando o limite de eficácia da análise interina pré-definido para a população KMT2Ar agrupada; a taxa de CR+CRh foi semelhante em pacientes adultos e pediátricos. A duração mediana de CR+CRh foi de 6,4 meses (95% CI, 3,4 – não alcançado). A CRc foi de 43,9% (95% CI, 30,7-57,6); a ORR foi de 63,2% (95% CI, 49,3-75,6).

A maioria dos pacientes com resposta CR ou CRh, e para os quais foi relatado o status de doença residual mensurável (DRM), alcançaram negatividade da DRM (7/10, 70,0%); a maioria dos pacientes com CRc e MRD relatados também alcançou negatividade para MRD (15/22, 68,2%). Quatorze dos 36 respondedores (38,9%) prosseguiram para o TCTH, com metade retomando revumenib após o TCTH.

“Revumenib demonstrou resultados clinicamente significativos em uma população KMT2Ar fortemente pré-tratada, incluindo alta ORR e taxas de negatividade de MRD e subsequente TCTH. Na análise interina, o estudo pivotal atingiu o seu endpoint primário e as coortes KMT2Ar foram interrompidas precocemente para fins de eficácia”, concluíram os autores.

O estudo foi apoiado pela Syndax Pharmaceuticals.