Análise primária do estudo de Fase II DESTINY-Lung02 mostrou que o conjugado de anticorpo-medicamento (ADC) trastuzumabe deruxtecana (Enhertu®, Daiichi-Sankyo/AstraZeneca) continuou a demonstrar respostas robustas e duradouras em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas não escamoso irressecável e/ou metastático com mutação HER2 (HER2m) previamente tratados. Os resultados foram apresentados no WCLC 2023 e publicados simultaneamente no Journal of Clinical Oncology (JCO)1. "A alta atividade de trastuzumabe deruxtecan em pacientes com mutação em HER2 é um marco para a oncologia torácica, iniciando uma nova era de medicina personalizada para tratamentos baseados em ADCs", avalia o oncologista William Nassib William Jr. (foto).
No estudo DESTINY-Lung01 (Li, et al (N Engl J Med 2022), trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) 6,4 mg/kg demonstrou respostas clinicamente significativas em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) metastático HER2-mutante (HER2m; definido como variantes de nucleotídeo único e inserções no exon 20) previamente tratados.
DESTINY-Lung02 (NCT04644237), um estudo cego, multicêntrico, de fase II, investigou T-DXd nas doses de 5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg uma vez a cada 3 semanas em pacientes com CPCNP metastático HER2m previamente tratados (terapia contendo platina). Os resultados interinos mostraram atividade clinicamente significativa de T-DXd nesta população de pacientes nas duas dosagens, e esses dados, juntamente com os dados do DESTINY-Lung01, levaram à aprovação acelerada de T-DXd 5,4 mg/kg nessa população de pacientes no Estados Unidos. Agora, no WCLC 2023, foram apresentados os resultados da análise primária do DESTINY-Lung02.
O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada de acordo com RECIST v1.1 por revisão central independente e cega. Os principais desfechos secundários incluíram duração da resposta (DoR), taxa de controle da doença (DCR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e segurança.
Resultados
Cento e cinquenta e dois pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receber T-DXd 5,4 (n=102) ou 6,4 mg/kg (n=50) uma vez a cada 3 semanas. No cutoff de dados (23 de dezembro de 2022), a duração média do acompanhamento foi de 11,5 meses (variação de 1,1 a 20,6) com T-DXd 5,4 mg/kg e 11,8 meses (variação de 0,6 a 21,0) com T-DXd 6,4 mg/kg. A ORR confirmada foi de 49,0% (95% CI, 39,0 a 59,1) e 56,0% (95% CI, 41,3 a 70,0) e a duração mediana de resposta foi de 16,8 meses (95% CI, 6,4 para não estimável [NE]) e NE (95% CI, 8,3 para NE) com 5,4 e 6,4 mg/kg, respectivamente. A duração média do tratamento foi de 7,7 meses (intervalo de 0,7-20,8) com 5,4 mg/kg e 8,3 meses (intervalo de 0,7-20,3) com 6,4 mg/kg.
Os dados dos endpoints secundários também foram animadores, com trastuzumabe deruxtecana demonstrando uma mediana de SLP de 9,9 meses e 15,4 meses nos braços de 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg, respectivamente, conforme avaliado pelo BICR. No momento da análise, uma mediana de sobrevida global de 19,5 meses foi alcançada no braço de 5,4 mg/kg e não alcançada no braço de 6,4 mg/kg.
"Os estudos pré-clínicos mostraram uma maior internalização do receptor de HER2 no contexto de mutações, sem necessariamente haver hiperexpressao da proteína HER2. Os dados promissores de trastuzumabe deruxtecana em modelos animais com tumores mutados se traduziram em benefícios nos estudos clínicos de fase 1 e 2. A rápida aprovação da droga nos Estados Unidos (e possivelmente em um futuro próximo no Brasil) baseada nos dados de eficácia, pautada pela seleção adequada da dose em uma estratégia bem desenhada, assegura o acesso cedo dos pacientes a esta medicação. Vale ressaltar que o estudo de fase 3 confirmatorio Destiny-Lung 04 está em andamento, inclusive no Brasil, a fim de determinar se o benefício desta nova medicação se extende para a primeira linha quando comparado à quimio-imunoterapia", observa William.
Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau ≥ 3 ocorreram em 39 de 101 (38,6%) recebendo T DXd 5,4 mg/kg e 29/50 pacientes (58,0%) recebendo T-DXd 6,4 mg/kg (Tabela). Os eventos adversos de grau 3 ou superior mais comuns foram neutropenia (18,8% (5,4 mg/kg); 36,0% (6,4 mg/kg)) e anemia (10,9% (5,4 mg/kg); 16,0% (6,4 mg/kg)). 13 de 101 (12,9%) e 14 de 50 (28,0%) pacientes tinham doença pulmonar intersticial relacionada a medicamentos (2,0% grau ≥ 3 em cada braço) com 5,4 e 6,4 mg/kg, respectivamente.
Em síntese, , T-DXd demonstrou respostas clinicamente significativas em ambas as doses, que foram consistentes independentemente do tipo de mutação HER2 e status de amplificação, metástase basal no sistema nervoso central e tratamento prévio. O perfil de segurança foi aceitável e geralmente administrável, favorecendo T-DXd 5,4 mg/kg em comparação com T-DXd 6,4 mg/kg.
Em editorial2 que acompanha a publicação do estudo no JCO, os oncologistas Hui Jing Hoe e Benjamin Solomon ressaltaram o valor da determinação da dose em estudos para novas terapias, incluindo conjugados de anticorpo-medicamento. “O ensaio DESTINY-Lung02 sublinha o papel crítico da otimização da dose no desenvolvimento de terapias contra o câncer seguras e eficazes. A utilização de um desenho randomizado cego com duas doses diferentes de T-DXd levou à aprovação da dose mais baixa para o tratamento do CPCNP com mutação HER2, com eficácia preservada e toxicidade reduzida, reforçando o valor desta abordagem e atestando o ditado que mais nem sempre é melhor”, concluíram.
Referências:
1 - K. Goto, Y. Goto, T. Kubo, K. Ninomiya, S-W. Kim, D. Planchard, M-J. Ahn, E.F. Smit, A.J. de Langen, M. Pérol, E. Pons-Tostivint, S. Novello, H. Hayashi, J. Shimizu, D-W. Kim, K. Pereira, F-C. Cheng, A. Taguchi, Y. Cheng, P. Janne. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023 Sep 11. DOI: 10.1200/JCO.23.01361. Epub ahead of print. PMID: 37694347
2 - Hoe HJ, Solomon BJ. Optimizing Dosing of Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: A Reminder That More Is Not Always Better. J Clin Oncol. 2023 Sep 11:JCO2301768. doi: 10.1200/JCO.23.01768. Epub ahead of print. PMID: 37694345.
