Inibidor de PARP de próxima geração demonstra benefício clínico

Saruparib, um inibidor seletivo da poli-ADP ribose polimerase 1 (PARP1), demonstrou taxa de resposta objetiva promissora e sobrevida livre de progressão em pacientes com câncer de mama com deficiência de reparo de recombinação homóloga (HRR), como mostram resultados do ensaio PETRA de fase I/II apresentado no AACR 2024 por Timothy A. Yap (foto), chefe de desenvolvimento clínico da Therapeutics Discovery Division do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas.

Embora o bloqueio da enzima PARP1 possa ser suficiente para prevenir o reparo do DNA em tumores deficientes em HRR, todos os inibidores de PARP atualmente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA bloqueiam ambos PARP1 e PARP2, o que pode limitar a utilidade devido à toxicidade, explicou Timothy A. Yap, chefe de desenvolvimento clínico da Therapeutics Discovery Division do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, que apresentou o estudo.

“Quando estávamos desenvolvendo inibidores de PARP de primeira geração, não conseguimos aumentar as doses acima de um certo limite por causa da toxicidade”, disse Yap. “Ao projetar inibidores seletivos de PARP1, temos uma grande oportunidade para melhorar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia, além do potencial de combinação com outras terapias”, explicou.

Saruparib, um inibidor específico de PARP1, mostrou inibição promissora do crescimento tumoral em modelos pré-clínicos de câncer de mama, ovário, pâncreas e próstata com mutações de deficiência de HRR. O desenvolvimento prevê que saruparib seja menos tóxico que outros inibidores de PARP e possa ser administrado em doses mais elevadas.

“As propriedades do saruparib permitem que os pacientes atinjam altos níveis de exposição farmacocinética ao medicamento e envolvimento do alvo farmacodinâmico”, disse Yap. “Isso significa que os pacientes poderão permanecer na dose ideal por um período mais longo devido a menos interrupções e reduções de dose, o que pode, em última análise, melhorar a eficácia”, enfatizou.

PETRA (NCT04644068) é um ensaio clínico multicêntrico de fase I/II que avalia a segurança, tolerabilidade e eficácia de saruparib em 306 pacientes com tratamento prévio (incluindo ≤1 inibidor de PARP anterior na fase de escalonamento de dose e pacientes com câncer de mama virgens de tratamento com inibidor de PARP na fase de expansão da dose) mama, ovário, câncer de pâncreas ou próstata. Os pacientes tinham tumores com mutações em um dos cinco genes HRR: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C ou RAD51D.

Os pacientes foram tratados com doses variando de 10 a 140 mg de saruparib por dia; 60 mg por dia foi definida como a dose recomendada para posterior desenvolvimento clínico. Entre os 31 pacientes com câncer de mama tratados com 60 mg de saruparib, a taxa de resposta objetiva foi de 48,4%, a duração mediana da resposta foi de 7,3 meses,

e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 9,1 meses.

Na coorte de 141 pacientes que receberam a dose de 60 mg em todos os tipos de câncer, os eventos adversos foram observado em 92,2% dos pacientes e 12,1% dos pacientes apresentaram um evento adverso grave. Eventos relacionados a saruparib foram observados em 76,6% dos pacientes, e 2,1% tiveram um evento grave relacionado ao medicamento do estudo; 3,5% dos pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos relacionados a saruparib. "A menor taxa de reduções de dose observada com saruparib sugere um perfil de segurança muito administrável que, acredito, permitirá que os pacientes permaneçam mais tempo na dose ideal e, portanto, maximizem a oportunidade de benefício de longo prazo”, disse Yap.

As análises farmacocinéticas mostraram que, em todos os níveis de dose, os pacientes mantiveram níveis sanguíneos mais elevados de concentrações de saruparib do que as normalmente observadas com outros inibidores de PARP. No nível molecular,

saruparib inibiu cerca de 90% da atividade PARP em tecido tumoral coletado de biópsias.

Em conclusão, Saruparib demonstrou eficácia encorajadora, com perfil de segurança favorável, envolvimento robusto do alvo e um amplo índice terapêutico. A dose recomendada de fase 2 foi de 60 mg QD, com base na eficácia clínica e no perfil de segurança favorável, dados farmacocinéticos e pré-clínicos.

Este estudo foi financiado pela AstraZeneca.

Tabela: Saruparib Safety and Efficacy at 60 mg QD

*Patients with multiple events in the same category are counted only once in that category. Patients with events in more than one category are counted once in each of those categories.†As assessed by the investigator.‡Assessed using Common Terminology Criteria for Adverse Events (v5.0)¶Grouped preferred terms are used in this study. AEs, adverse events, CI, confidence interval; SAEs, serious adverse

Referência:

Session Title: Advances in Targeted Therapy

Location: Ballroom 20 AB - Upper Level - Convention Center

Session Time: Monday, April 8, 2024, 10:15 am - 12:15 pm

Presentation Number: CT014

Publishing Title: PETRA: first-in-human Phase 1/2a trial of the first-in-class next-generation poly (ADPribose) polymerase-1 selective inhibitor (PARP1i) saruparib (AZD5305) in patients (pts) with advanced solid tumors with BRCA1/2, PALB2 or RAD51C/D mutations

T. A. Yap et al.

Embargoed for Release: 8:30 a.m. PT, Monday, April 8, 2024 / 12h30 BRAZIL