Em uma coorte prospectiva, o tabagismo foi associado a mutações genéticas distintas relacionadas a síndromes mielodisplásicas, sugerindo que o tabagismo contribui potencialmente para sua patogênese molecular em várias etapas. “Também foi demonstrada uma relação dose-resposta, assim como uma associação com progressão e sobrevida”, destacaram os autores. O estudo integra a programação científica do ASH 2024.
As síndromes mielodisplásicas (SMD) ocorrem devido à aquisição de eventos mutacionais ao longo do tempo. O tabagismo é um fator de risco para SMD e tem sido associado a mutações genéticas distintas em cânceres sólidos. Nesse estudo, os pesquisadores investigaram a associação entre intensidade e duração do tabagismo e o número e os tipos de mutações genéticas em SMD usando uma grande coorte prospectiva.
O estudo prospectivo de história natural do NHLBI/NCI National SMD inclui indivíduos com suspeita ou diagnóstico recente de síndrome mielodisplásica inscritos entre junho de 2016 e agosto de 2023. Amostras de medula óssea dos pacientes foram submetidas a revisão central de patologia, resultando em diagnósticos incluindo SMD, sobreposição de SMD/neoplasia mieloproliferativa (SMD/NMP) ou condições precursoras, como citopenia clonal de significância indeterminada (CCSI).
Dados de tabagismo autorrelatados foram coletados no momento da inscrição. A intensidade do tabagismo (ou seja, leve, médio e pesado) foi definida de acordo com as definições do CDC. As mutações incluídas foram aquelas anotadas manualmente como patogênicas para síndromes mielodisplásicas.
A frequência e prevalência de mutações, bem como associações com histórico de tabagismo e outras covariáveis importantes, foram avaliadas usando testes univariados de associação e modelos de regressão multivariável para contagens e proporções. As taxas de progressão da doença foram comparadas entre os grupos usando métodos de análise de sobrevida para incidência cumulativa, incorporando morte não relacionada à doença como um risco competitivo.
Resultados
De 1898 pacientes avaliáveis, 52% (N=979) tinham histórico de tabagismo [SMD: 58% (252/436), SMD/NMP: 57% (52/91), CCSI: 57% (230/405)], e 18% ainda fumavam ao diagnóstico. A média ± DP de cigarros por dia foi de 15,8 ± 12,5 e a média ± DP de anos de tabagismo foi de 29,8 ± 16,9 anos. Comparados aos não fumantes, os fumantes eram mais frequentemente homens (68% v 54%, p<0,001) na faixa etária de 70-79 anos (45% v 34%, p<0,001).
Proporções semelhantes daqueles com e sem histórico de tabagismo tinham síndrome mielodisplásica (41% v 37%, respectivamente). Dentro da SMD, não houve associação entre tabagismo e risco prognóstico da SMD pelo sistema de escore prognóstico internacional revisado. Em comparação com fumantes leves [1-10 anos-maço (PA)], fumantes pesados (30+ PA) eram mais frequentemente homens (81% v 62%, p<0,001) e tinham taxas mais altas de doença cardiovascular (38% v 20%, p<0,001).
Em análises univariadas, fumantes e não fumantes tinham números semelhantes de mutações (média ± DP: 2,0 ± 2,7 em ambos os grupos). Pacientes com citopenia clonal de significância indeterminada tinham o menor número de mutações (1,5 ± 1,2), seguidos por síndromes mielodisplásicas (2,3 ± 1,8) e sobreposição de síndromes mielodisplásicas /neoplasia mieloproliferativa (3,3 ± 1,8).
Dentro dos grupos de doenças, fumantes e não fumantes tinham números semelhantes de mutações. A prevalência de mutação foi maior entre fumantes versus não fumantes em vias genéticas para modificação de cromatina (15% versus 11%, p<0,01) e splicing de RNA (26% versus 19%, p<0,001) e para genes individuais ASXL1 (12% versus 8%, p<0,01), SF3B1 (9% versus 6%, p<0,05), U2AF1 (6% versus 3%, p<0,05) e ZRSR2 (2% versus 1%, p<0,05).
Em modelos de regressão multivariável, após ajuste para sexo, idade e grupo de doença, fumantes tiveram significativamente mais mutações em média do que não fumantes (2,0 versus 1,4, p=0,04). Além disso, o número de mutações aumentou significativamente com PY fumado (p = 0,006), e aqueles nos percentis 75 e 90 de PY tiveram 1,8 e 3,5 vezes o número de mutações, respectivamente, em comparação com não fumantes, indicando uma relação dose-resposta.
Após o ajuste, a prevalência de mutação aumentou com PY fumado nas vias genéticas para modificação da cromatina e splicing de RNA (p < 0,03 para ambos) e para os genes ASXL1 e ETNK1 (p < 0,05 em ambos os casos). A incidência cumulativa de progressão da doença em cinco anos foi significativamente maior entre fumantes de longo prazo em comparação com não fumantes/aqueles com histórico de tabagismo mais curto (proporção média [IC de 95%] progrediu, 20+ anos vs < 20 anos fumando: 27% [19%-36%] vs 18% [13%-24%], p < 0,05).
A sobrevida global foi significativamente menor para fumantes em comparação com não fumantes para pacientes com citopenia clonal de significância indeterminada [HR 1,91, IC de 95% (1,03-3,55), p=0,04], mas não para síndromes mielodisplásicas [HR 1,21, IC de 95% (0,53-1,30), p=0,41].
Em síntese, nesta coorte nacional prospectiva, o tabagismo foi associado a mutações genéticas distintas relacionadas à síndrome mielodisplásica, sugerindo que o tabagismo contribui potencialmente para sua patogênese molecular em várias etapas. Uma relação dose-resposta também foi demonstrada, assim como uma associação com progressão e sobrevida. “Nossos dados sugerem que pacientes com um novo diagnóstico de SMD que também são fumantes devem ser aconselhados a parar de fumar, pois isso parece contribuir para a aquisição de novas mutações genéticas que podem levar à progressão”, concluíram os autores.
Referência:
Program: Oral and Poster Abstracts
Session: 637. Myelodysplastic Syndromes: Clinical and Epidemiological: Poster III
Monday, December 9, 2024, 6:00 PM-8:00 PM
