Onconews - Transplante autólogo não mostra benefício no linfoma de células do manto em primeira remissão completa com doença residual mínima indetectável

Análise provisória do estudo randomizado de Fase 3 ECOG-ACRIN EA4151 (LBA 6) mostrou que em uma era de regimes de indução e manutenção altamente eficazes, pacientes com linfoma de células do manto na primeira remissão completa e doença residual mínima indetectável não se beneficiaram do transplante autólogo de células hematopoiéticas de consolidação. EA4151 é um ensaio de quatro braços conduzido pela U.S. National Clinical Trials Network (NCTN) e Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT-CTN). O hematologista Timothy S. Fenske (foto) apresenta os resultados na Sessão de Late Breaking Abstract do ASH 2024.

Linfoma de células do manto (LCM) é um linfoma não Hodgkin de células B para o qual o auto-HCT é frequentemente empregado na primeira remissão completa, com base em ensaios de fase 2 não randomizados e um ensaio randomizado (Dreyling et al, Blood 2005) conduzido antes do advento de regimes de indução e manutenção mais eficazes.

O ensaio TRIANGLE (Dreyling et al, Lancet 2024) sugeriu que o auto-HCT pode não adicionar benefício a regimes de indução e manutenção mais eficazes contendo citarabina em altas doses, rituximabe e inibidores de BTK. O E4151 explorou se o auto-HCT beneficia os pacientes que atingiram a primeira remissão profunda, conforme medido por um ensaio de doença residual mínima (MRD) de sequenciamento de alto rendimento de imunoglobulina altamente sensível.

EA4151 é um ensaio de quatro braços conduzido pela U.S. National Clinical Trials Network (NCTN) e Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT-CTN). Eram elegíveis pacientes com linfoma de células do manto entre 18 e 70 anos e em primeira remissão. Após a indução, os pacientes foram submetidos a PET/CT, biópsia de medula óssea e ao ensaio clonoSEQ® MRD do sangue periférico.

Pacientes em remissão completa com doença residual mínima indetectável (uMRD) com sensibilidade de 1 em 10^-6 (uMRD6) foram randomizados 1:1 para o Braço A (auto-HCT + 3 anos de manutenção com rituximabe [MR]) ou Braço B (3 anos de MR isolado), estratificados pelo escore MIPI-c e indução intensiva versus não intensiva. Pacientes com remissão completa positivo para MRD (MRD+) ou remissão completa indeterminado para MRD (Braço C e Braço D, respectivamente) receberam auto-HCT + 3 anos de rituximabe de manutenção.

Pacientes que eram MRD+ antes do transplante tiveram MRD repetido no dia 100. O endpoint primário foi comparar a sobrevida global (SG) nos Braços A e B, com endpoints secundários incluindo sobrevida livre de progressão (SLP). A população de análise primária incluiu todos os pacientes randomizados.

Como alguns pacientes recusaram o tratamento designado (N=65 [25,3%] para o braço A e N=2 [0,8%] para o braço B), uma análise de “tratado conforme designado” também foi realizada. O teste de logrank estratificado foi usado para comparar distribuições de sobrevida. Os valores de p são bilaterais.

Resultados

De agosto de 2017 a julho de 2024, 650 pacientes foram randomizados para um braço de tratamento com 257, 259, 49 e 85 pacientes inscritos nos Braços A, B, C e D, respectivamente. Os pacientes eram 79% homens e 92% brancos. A idade média foi de 60 anos (variação de 27 a 70). O MIPI-c foi baixo/baixo-intermediário (LI) em 63% e alto/alto-intermediário (HI) em 37%.

A indução foi intensiva (definida como alta dose contendo citarabina) em 73% e não intensiva em 27%. Um inibidor de BTK foi administrado durante a indução em 7,2% dos pacientes e durante a manutenção em 0,3% dos pacientes.

A terceira análise interina pré-planejada foi baseada em dados de 15 de julho de 2024, com acompanhamento mediano de 2,7 anos. O limite de futilidade foi uma razão de risco (HR) de SG de 0,984 para o Braço A versus B. A HR estimada de SG para o Braço A versus B em todos os randomizados (n=516) e pacientes tratados como designados (n=375) foram 1,11 (IC 0,71-1,74, p=0,66) e 1,00 (IC 0,58-1,74, p=0,99), respectivamente, e cruzaram o limite de futilidade.

A sobrevida global de 3 anos (anos) para os Braços A e B foi de 82,1% e 82,7% em todos os pacientes randomizados, e 86,2% e 84,8% em pacientes tratados como designados. A estimativa de HR SLP para o Braço A versus B em todos os pacientes randomizados e tratados conforme designados foi de 1,05 (IC 0,71-1,56, p=0,79) e 0,95 (IC 0,59-1,54, p=0,84), respectivamente. A SLP de 3 anos para os Braços A e B foi de 76,6% e 77,4% em todos os pacientes randomizados, e 81,5% e 80,4% em pacientes tratados conforme designados.

Para o Braço C, a SG e a SLP de 3 anos foram de 81,9% (IC 69,6-96,4%) e 76,9% (IC 64,4-91,7%), respectivamente. Para o Braço D, a SG e a SLP de 3 anos foram de 85,1% (IC 76,0%-95,4%) e 73,4% (62,7-85,9%), respectivamente. Para o grupo MIPI-c baixo/LI, a SG de 3 anos foi de 84,6% versus 85,7% para o Braço A versus B (p=0,96), enquanto no grupo MIPI-c alto/HI, a SG de 3 anos foi de 77,4% versus 77,6% para o Braço A versus B (p=0,71).

Para o grupo de indução intensiva, a SG de 3 anos foi de 83,0% versus 86,2% para o Braço A versus B (p=0,30), enquanto no grupo de indução não intensiva, a SG de 3 anos foi de 79,5% versus 72,8% para o Braço A versus B (p=0,48).

A análise exploratória de pacientes MRD+ (Braço C) mostrou que os pacientes que converteram para uMRD6 após auto-HCT (n=17) tiveram 3 anos de SG de 100% e SLP de 100%, enquanto aqueles que permaneceram MRD+ (n=13) após auto-HCT tiveram 3 anos de SG de 63,6% e SLP de 48,8%.

As causas de morte no Braço A foram 4,7% linfoma, 5,1% COVID-19 e 5,0% outros/desconhecidos; no Braço B foram 3,5% linfoma, 6,6% COVID-19 e 4,6% outros/desconhecidos. Com base nesses resultados, em setembro de 2024, o DSMC recomendou o término do recrutamento e a divulgação dos resultados.

Em síntese, esta análise provisória demonstrou que na era de regimes de indução e manutenção altamente eficazes, os pacientes com linfoma de células do manto na primeira remissão completa com uMRD6 não se beneficiaram do auto-HCT consolidado. “Pacientes que permanecem MRD+ após a indução podem se beneficiar do auto-HCT. Um acompanhamento mais longo será importante para confirmar essas descobertas”, concluíram os autores.