Liderado pelo grupo de pesquisa francês Unicancer, o estudo internacional de Fase 2 DOLAF avalia a combinação de olaparibe, durvalumabe e fulvestranto em pacientes com câncer de mama metastático ER+, HER2-negativo e variantes patogênicas somáticas ou germinativas em genes da via de reparo de recombinação homóloga ou instabilidade de microssatélites. Os resultados foram selecionados para sessão oral no ESMO Breast 2024, em apresentação da oncologista Séverine Guiu.
Variantes patogênicas (PV) da linhagem germinativa BRCA ou defeitos em outros genes envolvidos no reparo de recombinação homóloga (HRR) ou instabilidade de microssatélites (MSI) foram associados à sensibilidade aos inibidores de PARP no câncer de mama metastático (mBC). Estudos sugeriram sinergia entre o bloqueio do checkpoint imunológico e a inibição da PARP. A via ER também continua a ser um alvo fundamental neste cenário.
Nesse estudo, os pesquisadores avaliaram a combinação de olaparibe, durvalumabe e fulvestranto em pacientes com câncer de mama metastático ER+, HER2- e variantes patogênicas somáticas ou germinativas em genes da via HRR ou status MSI. Os pacientes receberam 1 linha prévia de terapia endócrina, incluindo um inibidor de CDK4/6 e ≤ 1 linha de quimioterapia para doença metastática.
O endpoint primário foi a taxa de sobrevida livre de progressão em 24 semanas (24 semanas PFSR). Com um design Simon de dois estágios, a hipótese nula era um PFSR ≤ 50% entre os primeiros 149 pacientes avaliáveis. Os endpoints secundários incluíram segurança, sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e taxa de resposta objetiva (ORR).
Foram triados 552 pacientes e 172 foram incluídos na análise. gBRCA1/2 foram os genes HRR mutados mais frequentes (n = 67; 39%), seguidos por ATM/ATR (16%), FANCA (12%), PALB2 (9%) e CHEK2 (6%).
Com uma mediana de 24,6 meses de acompanhamento, a sobrevida livre de progressão em 24 semanas foi de 66% (IC 95%: 58,2 – 73,6) nos 154 pacientes avaliáveis e 76% [IC 95%: 63,4-86,4] nos pacientes gBRCAm.
A mediana de SLP foi de 9,3 meses (IC 95%: 7,5-12,7), 12,6 meses (IC 95%: 8,2-16,7) e 9,0 meses (IC 95%: 6,7 – 11,2) no total, populações gBRCAm e não gBRCAm, respectivamente. A ORR foi de 41% (IC95%: 33,3-49,0), e a mediana de SG foi de 30 meses (IC 95%: 26,6-NE).
Os eventos adversos (EA) mais comuns de qualquer grau foram náusea (64%) e astenia (53%). 33,9% dos pacientes apresentaram pelo menos um EA de grau ≥ 3, sendo o principal a anemia (9%). 6 pacientes interromperam todos os medicamentos devido a eventos adversos, e nenhum aviso de toxicidade foi encontrado.
“Em pacientes com câncer de mama metastático ER+/HER2- e anormalidades moleculares que preveem sensibilidade aos inibidores de PARP, a eficácia da combinação de olarapibe, durvalumabe e fulvestranto como tratamento de 2ª a 3ª linhas é comparável aos padrões atuais e tem um perfil de toxicidade aceitável (NCT04053322).
O estudo é financiado pela AstraZeneca (EudraCT 2018-003832-57).
Referência: 179O - Combination of olaparib, durvalumab and fulvestrant in patients with advanced ER-positive, HER2-negative breast cancer harboring homologous recombination repair (HRR) deficiency or microsatellite instability (MSI): Results of the international phase II DOLAF trial - Séverine Guiu et al
