O simpósio ASCO GI 2025 apresentou a análise primária da taxa de resposta objetiva (ORR) do ensaio global de fase 3 BREAKWATER que avalia encorafenibe mais cetuximabe com ou sem quimioterapia no câncer colorretal metastático em pacientes com mutação BRAF V600E, além da primeira análise intermediária de sobrevida global. O estudo atingiu seu principal endpoint primário, com ORR de 60,9% versus 40,0% com o padrão de tratamento de primeira linha, projetando esse regime como potencial opção para essa população de pacientes. Virgilio Souza (foto), oncologista do A.C.Camargo Cancer Center, analisa os resultados.
O regime encorafenibe + cetuximabe (EC) é aprovado para câncer colorretal metastático (CRCm) com mutação BRAF V600E em pacientes previamente tratados, com base no estudo de fase 3 BEACON (NCT02928224). Historicamente, o tratamento de primeira linha (1L) de CRCm com mutação BRAF V600E teve eficácia limitada com regimes de quimioterapia (QT).
BREAKWATER (NCT04607421) é um estudo de fase 3, global, aberto e randomizado, que avalia EC 1L com ou sem QT versus tratamento padrão (SOC; QT com ou sem bevacizumabe). Foram elegíveis pacientes com mCRC BRAF V600E mutado sem tratamento prévio, com doença mensurável (RECIST 1.1) e bom status de desempenho (ECOG PS 0-1). Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para receber EC, EC+FOLFOX ou tratamento padrão (SOC); a inscrição no braço EC foi encerrada após alteração no protocolo. Os desfechos primários foram ORR (avaliados nos primeiros 110 pacientes randomizados para cada um dos braços EC+FOLFOX e SOC) e sobrevida livre de progressão por BICR (EC+FOLFOX vs SOC); SG foi um desfecho secundário chave (EC+FOLFOX vs SOC), outros desfechos6 secundários incluíram duração da resposta e tempo para resposta (TTR).
Foram randomizados 479 pacientes para os braços EC+FOLFOX e SOC (EC+FOLFOX: n=236; SOC: n=243). Os dados demográficos basais e as características da doença foram semelhantes em todos os braços (idade média: 61,0 anos; 50,5% homens; 54,3% com ECOG PS 0). No corte de dados (22 de dezembro de 2023), a análise dos pesquisadores mostra que o braço EC+FOLFOX demonstrou melhora clínica e estatisticamente significativa na ORR confirmada vs o braço SOC, com 60,9% vs 40,0%, odds ratio=2,443, valor de P unilateral=0,0008, cumprindo importante desfecho primário. A resposta observada com EC+FOLFOX foi rápida e durável. Os dados de SG eram imaturos, mas indicam benefício sustentado de sobrevida com EC+FOLFOX (oxaliplatina, leucovorina e 5-FU) vs braço SOC.
Eventos adversos sérios emergentes do tratamento (EC+FOLFOX: n=231; SOC: n=228) ocorreram em 37,7% vs 34,6% dos pacientes nos respectivos braços. O perfil de segurança foi consistente com o conhecido para cada agente.
"A apresentação dos resultados iniciais do estudo BREAKWATER demonstrou que a combinação de EC+FOLFOX proporcionou um incremento relevante na taxa de resposta objetiva e na duração de resposta, em uma população de pior prognóstico e que representa cerca de 10% dos pacientes com CCRm, sendo uma nova perspectiva terapêutica para estes pacientes na primeira linha", destacou Virgílio.
| EC+FOLFOX n=110 | SOC n=110 |
ORR by BICR % (95% CI) | 60.9 (51.6, 69.5) | 40.0 (31.3, 49.3) |
Odds ratio (95% CI) P-valuea | 2.443 (1.348, 4.380) | |
| n=67 | n=44 |
Estimated median response duration by BICR (95% CI), mo | 13.9 (8.5, NE) | 11.1 (6.7, 12.7) |
Pts with a response duration of ≥6 mo, n (%) Pts with a response duration of ≥12 mo, n (%) | 46 (68.7) 15 (22.4) | 15 (34.1) 5 (11.4) |
Median TTR by BICR (range), weeks | 7.1 (5.7-53.7) | 7.3 (5.4-48.0) |
| n=236 | n=243 |
OS (95% CI), mo | NE (19.8, NE) | 14.6 (13.4, NE) |
Hazard ratio (95% CI) | 0.47 (0.318, 0.691) |
aOne-sided α=0.001.
NE, not estimable.
Referência:
BREAKWATER: Analysis of first-line encorafenib + cetuximab + chemotherapy in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer.
First Author: Scott Kopetz
Meeting: 2025 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
Session Type: Oral Abstract Session
Session Title: Oral Abstract Session C: Cancers of the Colon, Rectum, and Anus
Track: Colorectal Cancer,Anal Cancer
Sub Track: Therapeutics
Clinical Trial Registration Number: NCT04607421
Citation: J Clin Oncol 43, 2025 (suppl 4; abstr 16)
DOI: 10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.16
Abstract #: 16
