O estudo CheckMate 8HW atingiu seu desfecho primário de sobrevida livre de progressão (SLP) com nivolumabe + ipilimumabe (NIVO + IPI) versus quimioterapia (QT), demonstrando SLP superior com a combinação em pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) com instabilidade de microssatélite e deficiência de reparo de incompatibilidade (MSI-H/dMMR) no cenário de primeira linha (HR 0,21; P < 0,0001). "Os resultados promissores apresentados no ASCO GI 2025 apontam para esta combinação como uma opção de tratamento potencial para CCR metastático em regime de primeira linha, e não apenas como tratamento de resgate, como aprovado atualmente", observa o oncologista André Murad (foto).
Neste estudo (NCT04008030), pacientes virgens de imunoterapia com status de CRCm irressecável com MSI-H/dMMR ou mCRC por testes locais que receberam 0 ou 1 linha de terapia anterior foram randomizados 2:2:1 para (i) NIVO (240 mg) Q2W (6 doses, então NIVO 480 mg Q4W), (ii) NIVO (240 mg) + IPI (1 mg/kg) Q3W (4 doses, então NIVO 480 mg Q4W), ou (iii) quimioterapia ± terapias-alvo. Pacientes que receberam ≥ 2 linhas anteriores de tratamento foram randomizados 1:1 para os braços NIVO + IPI ou NIVO. De acordo com o protocolo, os tratamentos continuaram até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável (todos os braços), ou por até 2 anos (braços NIVO ± IPI).
Em todas as linhas de tratamento, 707 pacientes foram randomizados para NIVO + IPI (n = 354) ou NIVO (n = 353); 55% e 52% receberam o tratamento do estudo no cenário de primeira linha (1L), respectivamente. De todos os pacientes randomizados, 296 no braço NIVO + IPI e 286 no braço NIVO tiveram status MSI-H/dMMR confirmado centralmente.
Em um seguimento mediano de 47,0 meses (intervalo, 16,7–60,5), a combinação NIVO + IPI demonstrou melhora clínica e estatisticamente significativa na SLP vs NIVO (HR 0,62; IC de 95% 0,48–0,81; P = 0,0003) por revisão central independente cega (BICR) e maiores taxas de SLP em 12, 24 e 36 meses (veja tabela). Os pesquisadores descrevem que a taxa de resposta objetiva (ORR) por BICR também foi significativamente maior com NIVO + IPI vs NIVO (71% vs 58%; P = 0,0011; a melhor resposta da doença progressiva foi relatada em 10% e 19% dos pacientes, respectivamente. Nenhuma nova preocupação com a segurança foi identificada.
“No primeiro estudo randomizado para comparar imunoterapia de agente duplo vs agente único no câncer colorretal metastático com MSI-H/dMMR, NIVO + IPI demonstrou SLP superior vs NIVO em todas as linhas de tratamento, com um perfil de segurança administrável. Esses resultados estabelecem NIVO + IPI como o potencial novo tratamento padrão de atendimento para MSI-H/dMMR mCRC”, disse Thierry André, autor principal do estudo.
O pesquisador reforçou o benefício clínico do regime de combinação, agora com dados ainda mais robustos de eficácia e segurança. “Na primeira análise intermediária pré-especificada, o estudo CheckMate 8HW atingiu seu desfecho primário, mostrando SLP superior com NIVO+IPI em comparação com a QT de escolha do investigador no cenário de 1L, com taxa de SLP de 72% em 24 meses (versus 14% com QT em pacientes com alta instabilidade de microssatélite /deficiência de reparo de incompatibilidade”, disse. “Em três anos, a taxa de SLP alcançou 68% no braço NIVO+IPI, indicando benefício durável. Além disso, a elevada taxa de resposta global e a taxa de resposta completa particularmente alta e com longa duração sugerem que a cura pode ser alcançada em uma parcela desses pacientes”, acrescentou.
ORR, n (%); 95% CI, % | 209 (71); 65–76 | 165 (58); 52–64 |
P value | 0.0011 | |
Safety (all lines; all treated), n (%) | NIVO + IPI | NIVO |
Any-grade/grade 3–4 TRAEs | 285 (81)/78 (22) | 249 (71)/50 (14) |
Any-grade/grade 3–4 TRAEs leading to discontinuation | 48 (14)/33 (9) | 21 (6)/14 (4) |
Treatment-related deaths | 2 (< 1) | 1 (< 1) |
IHC, immunohistochemistry; NE, not estimable; NR, not reached; PCR, polymerase chain reaction; TRAE, treatment-related adverse event.
Estudo em contexto
Por André Marcio Murad*
Entre 5 e 7% dos casos de câncer colorretal metastático (mCRC) recém-diagnosticados pertencem ao subtipo molecular da doença com instabilidade de microssatélites alta/deficiência de reparo de incompatibilidade (MSI-H/dMMR). Se o mCRC não puder ser tratado com cirurgia, o tratamento de primeira linha atual é a imunoterapia com pembrolizumabe ou quimioterapia padrão.
Esses pacientes geralmente respondem mal à quimioterapia e, embora a inibição dos pontos de checagem imunológica com pembrolizumabe tenha sido aprovada recentemente como terapia de primeira linha em pacientes com mCRC - MSI-H/dMMR não tratado anteriormente, ainda há uma necessidade clínica não atendida para alguns desses pacientes.
O Checkmate 8HW é o primeiro estudo de fase III a avaliar nivolumabe mais ipilimumabe de primeira linha em pacientes com mCRC MSI-H/dMMR irressecável.
Com o objetivo de identificar opções alternativas de tratamento para essa população de pacientes, os pesquisadores avaliaram se a combinação de imunoterapia dupla com nivolumab mais ipilimumab poderia atrasar a progressão da doença e reduzir o risco de morte para pacientes com MSI-H/dMMR mCRC. Nivolumabe é um inibidor de PD-1 e ipilimumabe é um inibidor de CTLA-4 e essa combinação está atualmente aprovada como terapia de segunda linha para MSI-H/dMMR mCRC previamente tratado.
Os resultados iniciais deste estudo, apresentados no Simpósio de Cânceres Gastrointestinais da ASCO de 2025, mostram que o regime de imunoterapia dupla reduziu o risco de progressão da doença em 79% em comparação com a quimioterapia padrão.
Os participantes foram acompanhados por uma mediana de 24,3 meses, e durante esse período a PFS mediana não foi atingida para o grupo de imunoterapia, o que significa que mais da metade desses pacientes não apresentaram progressão da doença. A PFS mediana para o grupo de quimioterapia foi de 5,8 meses. Além disso, os pacientes tratados com imunoterapia dupla tiveram menos efeitos colaterais relacionados ao tratamento em comparação com o grupo de quimioterapia e nenhuma nova preocupação com a segurança foi identificada.
Os resultados preliminares promissores do estudo Checkmate 8HW apontam para esta combinação como uma opção de tratamento potencial para mCRC em regime de primeira linha, e não apenas como tratamento de resgate, como aprovado atualmente.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da Clínica OncoLavras
Referência:
First results of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) from CheckMate 8HW.
First Author: Thierry Andre
Meeting: 2025 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
Session Type: Oral Abstract Session
Session Title: Oral Abstract Session C: Cancers of the Colon, Rectum, and Anus
Track: Colorectal Cancer,Anal Cancer
Sub Track: Therapeutics
Clinical Trial Registration Number: NCT04008030
Citation: J Clin Oncol 43, 2025 (suppl 4; abstr LBA143)
Abstract: #LBA143
