Em entrevista exclusiva, o médico Álvaro Nagib Atallah, Diretor do Centro Cochrane do Brasil, fala sobre o atual modelo de ciência, discute desfechos clínicos e defende a medicina baseada em evidências. “É um escape da barbárie, em todos os sentidos”, afirma o especialista, em um debate que assume importância crescente na oncologia. Confira.
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O real impacto de muitas das modernas drogas em câncer foi questionado pela escala de benefício clínico da ESMO e da ASCO em recente estudo publicado na Nature Review1; artigo da Nature de março faz críticas agudas ao modelo de revisão por pares2 e estudo3 apresentado no congresso europeu de oncologia classificou de subótimos grande parte dos relatórios de segurança de estudos pivotais. O modelo de ciência vive uma crise de credibilidade?
Essa é uma preocupação que me acompanha desde os tempos da pós-graduação. A qualidade da ciência começa no estudo clínico, mas não existe uma checagem. Você faz um ensaio clínico, deveria haver uma auditoria independente e continuada. E deveria haver também o acompanhamento da análise estatística, para conferir se está adequada. É um contínuo, porque essa mesma preocupação deve estar presente na hora de elaborar o artigo, assim como deve estar presente no momento da submissão. Do outro lado, quem vai avaliar precisa estar preparado para fazer uma análise crítica de desfechos relevantes. Na área da Oncologia isso é absolutamente fundamental.
Parece tudo óbvio, mas quais são as evidências de que isso de fato está acontecendo na realidade? As publicações partem da confiança. Eu confio que o seu ensaio foi sério, que aquilo que você submeteu é 100% verdadeiro, que os desfechos são relevantes – e volto a dizer que isso é particularmente importante na área da oncologia. Tudo isso é fundamental. Parece óbvio, mas é essa a ciência que estamos vendo? Quais são as evidências de que isso está acontecendo com propriedade? Os mecanismos de controle existem. Veja que você tem que registrar o protocolo do ensaio clínico, existe todo o critério da submissão, mas a verdade é que os conflitos de interesse também existem. Essas publicações que você mencionou mostram a importância de desfechos relevantes. Quando foram aplicadas ferramentas que analisaram a qualidade desses desfechos, vieram as críticas. Essa preocupação tem que pautar todo o universo da medicina para que se diga que é medicina baseada em evidências.
O valor da evidência pode ter uma mudança temporal? A Anvisa atualizou regras de registro em 2015, com a RDC 09, quando passou a permitir no Brasil o registro de produtos com estudos de Fase II. É possível dizer que a agência reguladora mudou o valor da evidência?
A medicina baseada em evidências é uma ferramenta instrumental para reduzir as incertezas nos aspectos de eficácia, que avalia se aquele medicamento funciona em condições ideais; nos aspectos de efetividade, para avaliar se funciona no mundo real; eficiência, porque é preciso analisar se é simples e barato, e, finalmente, tem que ser seguro. Então, isso você obtém com uma bela revisão sistemática ou com um belo mega trial. Na falta de um grande ensaio você obtém dados de uma sequência de ensaios clínicos sobre aquele determinado assunto. Um estudo de Fase II tem como garantir segurança no mundo real, tem como mostrar que é e eficaz no mundo real? Veja que nem estamos considerando a análise econômica desse potencial benefício, nem falamos ainda de custo-efetividade. Acontece que desde 1985 temos o trabalho clássico de Kenneth Rothman no Annals Internal Medicine, com a crítica sobre a era do intervalo de confiança. Não é mais o valor do ‘p’, mas o que conta é o intervalo de confiança. Basta ser significante e está ali circunscrita a verdade científica. Quando surgiu a medicina baseada em evidências, uma série de conceitos foram criados, entre eles o número necessário para tratar. Significa que se custa 9 mil reais por mês e eu tenho que tratar 10 para salvar um, na realidade eu vou tratar 10 vezes mais – 900 mil – para salvar um. Essa lógica traz a noção de eficiência, que é poder fazer mais com o mesmo dinheiro. O gestor precisa ter essa noção, precisa saber disso. E o pesquisador também tem que ter essa consciência, tem que ver se tem mesmo efetividade, se é seguro, se os desfechos são confiáveis.
A discussão de desfechos tem confrontado tradicionalistas, que valorizam essencialmente o chamado endpoint hard - o desfecho duro de sobrevida -, e aqueles que defendem surrogates alternativos. Como vê esse cenário?
Desfecho confiável é sobrevida e qualidade de vida. Isso é fundamental, porque não basta ter significância estatística. Uma outra definição da medicina baseada em evidências é a luta da razão contra a emoção, é a luta contra interesses, contra tudo aquilo que embota a mente humana, a fantasia, a religião. O ser humano tem a crença no wishful thinking e tende a colocar a ilusão no lugar do dado, aquele dado que é frio, é imparcial, porque fazer ciência também é transformar fenômenos em números. Essa imparcialidade é vital. A literatura registra esse embate. Há registros como o de um médico que tratava febre amarela com sangria. “Hoje tratei 100 casos de febre amarela com sangria e estou muito feliz porque graças a Deus ninguém morreu hoje”. O desfecho era não morrer da sangria para a febre amarela naquele dia e ainda põe Deus no meio. Aqui, temos o interesse do médico em demonstrar que seu tratamento está fazendo sucesso e além desse marketing tem o agravante de não saber definir desfecho, mas nada disso se compara ao interesse de hoje em dia. Hoje, são milhões, bilhões de dólares. Isso agita todo mundo. Uma grande revista científica tem um budget de 50 a 100 milhões, sendo muito otimista, mas ela está publicando sobre produtos que vendem 25 bilhões de dólares. Isso tem uma influência inegável, existem conflitos de interesses gigantescos atualmente.
No conhecido episódio Tamiflu, uma grande companhia farmacêutica foi acusada de estimular publicações – inclusive metanálises – que fizeram com que um novo remédio com eficácia apenas modesta fosse tido como um blockbuster, aprovado por grandes autoridades regulatórias e recomendado até pela própria OMS. Que lições ficaram dessa experiência?
Todas as referências publicadas sobre o Tamiflu vinham de uma mesma indústria. É um episódio emblemático, mas ali havia uma atenuante, porque a gripe estava matando pessoas jovens, o que não era esperado. Uma situação como essa pode realmente desesperar o gestor. Então, se criaram evidências, mas evidências que não resistiram a um poder crítico. Quando se percebeu o tamanho do impacto financeiro que aquilo representaria para os sistemas de saúde, uma análise mais detida mostrou que todas aquelas ‘evidências’ vinham da indústria e não se sustentavam. Deu no que deu. Onde foi parar a imparcialidade, a independência de quem analisa? Essa é uma lição que pode ser extrapolada para a medicina como um todo. Eu acompanhei a história dos stents revestidos, que o Ministério da Saúde acabou não recomendando. Isso foi em 2003, o Brasil economizou cerca de 1 bi por ano, o que significa que deixou de jogar fora cerca de 12 bilhões. Você pode usar esse recurso agora em vacina, por exemplo.
Entendo quando o senhor formula essa crítica, mas não é a indústria a grande fonte de patrocínio da pesquisa clínica hoje?
Sim, é verdade. E onde está a limitação? A sociedade precisa se envolver e entender esse processo. A sociedade precisa entender e se envolver nessas questões e compreender problemas que estão ligados à formação médica. Enquanto isso não acontece, fica a gente aqui falando de evidências, fazendo esse papel antipático de dizer que ninguém sabe nada. O ensino tem que ser responsável em todas as áreas, imagine então na área da saúde, que é o bem mais precioso que se pode ter. Se o médico não sabe fazer essa crítica, se ele não está preparado para fazer essa crítica e a sociedade também não sabe, temos realmente um problema sério. Os interesses econômicos são capazes de modular até mesmo o ‘conhecimento’. Para mudar isso, o médico precisa ter uma formação sólida e a sociedade precisa evoluir para controlar o grau de formação desse médico. Na oncologia isso é ainda mais sensível, porque a esperança ganha uma dimensão a mais. Teve gente com disposição de travar uma verdadeira guerra para conseguir a fosfoetanolamina, mesmo sem qualquer evidência. Então, a medicina baseada em evidências é um escape da barbárie, em todos os sentidos. Esse conceito de que a tomada de decisão tem que ser baseada na evidência científica confiável, validada, é dessa cultura que o Brasil precisa.
Por outro lado, recomendações da Cochrane também são alvo de críticas, como a revisão sistemática com metanálise que recomenda mamografia bienal a partir dos 50 anos.Diferentes sociedades médicas e especialistas discordam, como o senhor vê essa polêmica?
Isso foi feito pelo Peter Gotzsche, que é um colega da Cochrane extremamente competente, sabe o que fala. Mas quando oficializaram a Cochrane, estávamos em uma reunião no Zimbabue com o board da Rockefeller e eu propus que aquele modelo fosse chamado de medicina baseada na melhor evidência disponível. O tempo todo surge uma nova informação e é claro que isso precisa ser atualizado. Não sei dizer se essa revisão do Peter foi atualizada, agora ele está bem preocupado e envolvido com questões ligadas à saúde mental, mas sei que ele escreveu mais de 600 páginas e nunca foi processado. Para responder com mais propriedade eu precisaria conferir se houve uma atualização dessa revisão sistemática e até conversar com o Peter, mas essa é uma grande polêmica e houve reações dentro da própria Cochrane quando a revisão foi publicada no Lancet.
Perfil
Álvaro Nagib Atallah é médico pela Universidade Federal de São Paulo, Mestre em epidemiologia pela Universidade da Pensilvânia e Doutor em Medicina (Nefrologia) pela Universidade Federal de São Paulo. É Diretor do Centro Cochrane do Brasil e Diretor Científico da Associação Paulista de Medicina.
Referências:
1 - Nature Reviews Clinical Oncology, 14,135–136(2017) doi:10.1038/nrclinonc.2017.18
2 - Nature 543,481–483 (23 March 2017) doi:10.1038/543481a
3 - Systematic review of adverse events reporting in clinical trials leading to approval of targeted therapy and immunotherapy (Abstract 320P) – ESMO 2016s:
