A oncogeneticista Patrícia Prolla (foto) analisa estudo de Michallidou et al. publicado na Nature em 23 de outubro, que reporta novas variantes de predisposição ao câncer de mama. “É um divisor de águas”, define a especialista, médica geneticista do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e Professora do Departamento de Genética da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Leia mais.
O estudo de associação de Michallidou et al. publicado na revista Nature em 23 de outubro de 2017, é um divisor de águas, uma vez que reporta, com dados robustos, 72 novos loci de risco para câncer de mama, sendo 65 variantes muitos comuns e 7 variantes de predisposição ao câncer de mama sem receptores de estrogênio. Com este novo estudo, reconhecemos hoje cerca de 180 loci de risco para câncer de mama.
Hoje reconhecemos 3 grandes grupos de variantes genéticas relacionadas a câncer em geral e também ao câncer de mama: (a) variantes de muito alto risco (RR = 10 ou superior) que geralmente são raras e causadoras das síndromes hereditárias de câncer (p.ex. variantes de BRCA1, BRCA2, TP53); (b) variantes associadas a risco moderado e com frequência menos rara (RR 2-3, p.ex. variantes de ATM, CHEK2) e (c) variantes comuns, geralmente presentes em mais de 1% da população geral e associadas a um risco pequeno de câncer (RR 1,2-1,3).
No entanto, o nosso conhecimento acerca da contribuição exata de variantes genéticas para a ocorrência do câncer de mama ainda é limitado. Mesmo nas síndromes hereditárias, uma parcela importante das famílias com todas as características permanece sem um diagnóstico molecular mesmo após análises laboratoriais aprofundadas (a chamada “missing heredity”).
Nos casos esporádicos, embora seja claro que fatores genéticos e ambientais contribuem para o risco, ainda não sabemos com precisão quais fatores genéticos e qual a magnitude de risco atribuível a cada um deles para compor o risco de desenvolver câncer de mama.
No estudo de Michallidou e cols. a análise combinada de dados epidemiológicos com dados genômicos de tecidos mamários, envolvendo 275,000 mulheres, das quais 146,000 com câncer de mama, identificou uma associação biologicamente plausível da maioria dos loci propostos com o desenvolvimento do câncer de mama. Além disso, os autores verificaram que as variantes encontradas no DNA constitutivo, que predispõe ao câncer, são muitas vezes iguais aquelas que aparecem apenas no tecido, em decorrência do processo de carcinogênese mamária. Por fim, a maioria das variantes de risco identificadas se localizam não dentro dos genes, mas sim em regiões que regulam a atividade destes.
Um outro ponto importante é a identificação de um efeito combinado de risco de mais de uma variante. Sendo assim, embora o risco de uma variante apenas ser pequeno, a presença de múltiplas variantes de pequeno risco pode resultar em um risco combinado moderado a alto de câncer de mama. É possível que em um futuro próximo a avaliação de risco de uma paciente agregue, além do risco conferido pela história hormonal e reprodutiva, patologias mamárias prévias e história familiar, a presença destas variantes de baixo risco. Identificar uma paciente de risco moderado a alto pode ter um impacto importante na definição do rastreamento e manejo desta mulher.
Referências: Michallidou et al. Nature (2017) doi:10.1038/nature24284opi
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