Subanálise do ensaio RAPIDO publicada no European Journal of Cancer é o primeiro relatório que comparou em um ambiente randomizado os resultados oncológicos de pacientes com câncer retal localmente avançado que atingiram resposta patológica completa após terapia neoadjuvante total e após o tratamento padrão. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas em recorrência locorregional e metástases à distância em toda a coorte RAPIDO após 5 anos de acompanhamento, em contraste com relatórios anteriores. Rodrigo Perez (foto), coordenador de cirurgia colorretal do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, analisa os resultados.
Por Rodrigo Perez, coordenador de cirurgia colorretal do Hospital Alemão Oswaldo Cruz
Os achados iniciais do estudo prospectivo randomizado RAPIDO, comparando terapia neoadjuvante total (TNT com radioterapia de curso curto e quimioterapia de consolidação) contra quimiorradioterapia neoadjuvante (nCRT) para o câncer de reto localmente avançado, eram muito promissores. Os benefícios em termos de sobrevida livre de doença metastática (favoráveis ao grupo experimental) sugeriam que esta estratégia seria o novo padrão ouro no tratamento do câncer localmente avançado do reto – particularmente na época em que a pandemia de COVID-19 atingia seus maiores índices de mortalidade por todo o mundo. Além disso, o esquema experimental demonstrou o dobro de taxas de resposta patológica completa comparadas ao grupo controle com nCRT, sugerindo um potencial impacto em estratégias de preservação de órgão – embora o estudo não contemplasse a possibilidade de não cirurgia em pacientes com resposta clínica completa.
No entanto, os resultados iniciais foram seguidos de um verdadeiro “banho de água fria” com os achados surpreendentes de piores resultados de controle local associados ao esquema experimental. Uma análise subsequente demonstrou que o emprego do esquema experimental era um fator de risco independente de recidiva local após o tratamento cirúrgico. Esse fenômeno era observado mesmo em pacientes com margens de ressecção livres de tumor (R0).
A publicação mais recente do estudo refere-se agora aos dados dos pacientes que obtiveram resposta patológica (ou clínica completa). Os autores comparam os dados de sobrevida e recidiva entre os pacientes com resposta completa nos dois braços do estudo. Uma primeira leitura mais desavisada parece novamente uma injeção de ânimo para os defensores do esquema: pacientes com resposta completa têm resultados semelhantes de sobrevida global, livre de doença e de recidiva. Embora estes achados já tenham sido estudados com outros regimes de tratamento, vale o esforço e replicar estudos tem sua importância para confirmar achados preliminares. Como o braço experimental apresentou o dobro de pacientes com resposta completa, fica a impressão de resultados favoráveis.
No entanto, é necessário muito cuidado com a leitura desavisada aqui.
Em primeiro lugar, vale ressaltar que os resultados de anatomia patológica do estudo nunca foram revisados centralmente para “garantir” que de fato os pacientes apresentavam resposta patológica completa. O achado de resposta patológica completa é um diagnostico desafiador para patologistas experientes – exigindo muitas vezes a inclusão de todo material de ressecção da peça cirúrgica com consequências no tempo de análise e custo do processamento. Curiosamente, a revisão central dos exames radiológicos feitos para o estadiamento inicial através de ressonância magnética dedicada identificou que cerca de 60% dos exames haviam sido feitos de forma incompleta ou não adequada. Isso mostra a importância da revisão central de etapas importantes do estudo.
Em segundo lugar, causa certo desconforto que pacientes no grupo experimental com resposta patológica completa tenham apresentado 3% de recidivas locais. O grupo padrão de nCRT apresentou (como se esperava) 0% de recidiva local. Em pacientes com resposta patológicas completas operadas através de cirurgia radical, a expectativa de recidiva local deveria ser 0%. Os 3% observados são maiores ou iguais as taxas de recidiva local em pacientes operados com tumor T2/T3abN0/1 com fáscia mesorretal livre?!
Em conjunto, estes achados poderiam sugerir que alguns dos pacientes com resposta patológica completa no grupo experimental de fato poderiam apresentar tumor residual? Fato que não foi observado por falta de revisão central dos resultados de anatomia patológica? Se isso for verdade, talvez as diferenças entre as taxas de resposta patológica completa entre os dois estudos não seja tão discrepante como inicialmente pensado?
Por último, vale ressaltar que as taxas de doença metastática entre os grupos experimental e controle foram idênticas. Embora pacientes do grupo experimental tenham recebido muito mais quimioterapia que o grupo controle, chama a atenção que o achado principal do estudo (menor taxa de recidiva sistêmica) não tenha sido observada entre pacientes com resposta patológica completa – sem dúvida aceitando o fato que pode ter sido influenciada pela limitação numérica da amostra de pacientes com resposta patológica completa.
Ao final das contas, o estudo RAPIDO mostra mais um dos pequenos problemas para sua incorporação na prática clínica diária de nossos pacientes com câncer de reto. Primeiro, a revisão central da radiologia indicando altas taxas de exames inadequados pode sugerir imprecisão do estadiamento inicial dos pacientes incluídos. Segundo a falta de uma revisão central dos achados de anatomia patológica pode ter superestimado casos de resposta patológica completa – fato que justificaria o achado de recidivas locais de 3% no grupo experimental com pCR. Por fim, entre os respondedores completos, o benefício da maior quantidade de quimioterapia – realizada no pré-operatório – não trouxe benefícios de sobrevida livre de doença metastática. Nos tempos de hoje, com a disponibilidade de outros regimes de TNT para câncer de reto, ainda me pergunto qual o caso ideal para RAPIDO. Não consigo encontrar.
Referências:
1. Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, et al: Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 22:29-42, 2021
2. Dijkstra EA, Nilsson PJ, Hospers GAP, et al: Locoregional Failure During and After Short-course Radiotherapy followed by Chemotherapy and Surgery Compared to Long-course Chemoradiotherapy and Surgery - A Five-year Follow-up of the RAPIDO Trial. Ann Surg, 2023
3. Prata I, Eriksson M, Krdzalic J, et al: Results of a diagnostic imaging audit in a randomised clinical trial in rectal cancer highlight the importance of careful planning and quality control. Insights Imaging 14:206, 2023
4. Ruppert R, Junginger T, Ptok H, et al: Oncological outcome after MRI-based selection for neoadjuvant chemoradiotherapy in the OCUM Rectal Cancer Trial. Br J Surg 105:1519-1529, 2018
5. Taylor FG, Quirke P, Heald RJ, et al: Preoperative high-resolution magnetic resonance imaging can identify good prognosis stage I, II, and III rectal cancer best managed by surgery alone: a prospective, multicenter, European study. Ann Surg 253:711-9, 2011
6. Vailati BB, Cerdan-Santacruz C, Sao Juliao GP, et al: Short-Course Radiation and Consolidation Chemotherapy for Rectal Cancer-The Rise and Fall of a Treatment Strategy-Rest in Peace. Dis Colon Rectum 66:1297-1299, 2023
7. Westerhoff M, Osecky M, Langer R: Varying practices in tumor regression grading of gastrointestinal carcinomas after neoadjuvant therapy: results of an international survey. Mod Pathol 33:676-689, 2020
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