A oncologista Angélica Nogueira, presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (EVA/GBTG), destaca o aumento das perspectivas de aplicação dos inibidores de PARP em tumores ginecológicos, e ressalta que a imuno-oncologia ainda aguarda resultados na onco-ginecologia.
Desde os seminais estudos pré-clínicos em 2005 que descreveram a sensibilidade de células com defeitos em reparo do DNA por recombinação homóloga (DRH) por mutações nos genes BRCA a inibidores da enzima PARP (iPARP), o desenvolvimento clínico desta classe foi bastante acelerado. No contexto do carcinoma epitelial de ovário (CEO), o ano de 2016 consolidou a eficácia dos iPARP em pacientes com mutação em um dos genes BRCA e expandiu suas perspectivas de aplicação a outros subgrupos.
Explorando a eficácia de niraparibe dentro e além do conjunto de pacientes com DRH, 553 mulheres com CEO recidivado, platino sensíveis, foram randomizadas em um estudo de fase III entre o iPARP ou placebo em manutenção. As pacientes que receberam niraparibe tiveram aumento significativo na sobrevida livre de progressão (SLP): 21 versus 5,5 meses na coorte com mutação germinativa em BRCA (HR 0,27; IC 95% 0,17 a 0,41), 12,9 meses versus 3,8 meses na coorte sem mutação germinativa em BRCA, mas com DRH (HR 0,38; IC 95%, 0,24 a 0,59), e 9,3 vs. 3,9 meses na população global não-gBRCA (HR 0,45; 95% CI, 0,34 a 0,61; P<0.001 para todas as 3 análises). Toxicidade hematológica foi o evento adverso mais comum, manejado com alteração de dose de niraparibe1.
No cenário de tratamento quimioterápico do CEO em primeira linha, um estudo há muito esperado trouxe resultados na contra-mão do previsto, questionando o papel crescente que o tratamento intraperitoneal (IP) vinha assumindo. O estudo GOG 252 avaliou 1.560 pacientes com CEO estágios II ou III, todas submetidas à ressecção tumoral a < 1cm, randomizadas entre três diferentes regimes terapêuticos:
Paclitaxel IV dose densa, carboplatina IV e bevacizumabe (braço refererência)
Paclitaxel IV dose densa, carboplatina IP e bevacizumabe
Paclitaxel IV padrão, seguido de paclitaxel IP em dose reduzida, cisplatina IP e bevacizumabe
A SLP, objetivo primário do estudo, variou de 27 a 29 meses entre os grupos, sem diferença significativa entre eles, semelhante ao controle histórico do estudo japonês de dose densa (Katsumata, 2013) e bastante distante da não replicada SLP de 60 meses do GOG 172, principal sustentáculo da defesa da quimioterapia IP neste cenário. Como todos os braços receberam bevacizumabe, não foi possível avaliar o benefício do acréscimo do inibidor de angiogênese2.
O estudo GOG 262 foi desenhado com o intuito de comparar diretamente carboplatina e paclitaxel (CT) dose densa com CT em dose convencional, em população ocidental. Ainda na fase de seu desenho, com os resultados do estudo GOG 218, o acréscimo de bevacizumabe passou a ser opcional em ambos os braços. Em sua análise global, não houve diferença em SLP entre os regimes terapêuticos: 14,7 meses e 14 meses, respectivamente (HR 0,89; IC 95% 0,74 a 1,06; P=0,18). Estes dados contrastam com a significativa diferença em SLP de 11 meses observada no estudo japonês3, mas difere deste pelo acréscimo de bevacizumabe. Porém, quando estratificados conforme o uso de bevacizumabe, houve diferença entre os regimes. A SLP de CT em dose densa foi 3,9 meses superior a CT convencional (14,2 vs. 10,3 meses; HR, 0,62; IC 95% CI, 0,40 a 0,95; P=0,03) em pacientes que não receberam bevacizumabe. Contudo, em pacientes que receberam bevacizumabe não houve diferença entre os regimes (SLP 14,9 e 14,7 meses, respectivamente; HR 0,99; IC 95% 0,83 a 1,20; P=0,60).
Ainda no cenário do tratamento do CEO em primeira linha, sem dados novos e baseando-se em estudos prévios, a ASCO e a SGO publicaram em 2016 uma diretriz conjunta que defende o uso de quimioterapia neoadjuvante em pacientes com CEO avançado se for improvável a possibilidade de se atingir citorredução a menos de 1cm, uma vez que a QT neoadjuvante não é inferior à cirurgia nos desfechos de SLP ou SG4.
Na imuno-oncologia, os resultados da ginecologia oncológica são preliminares e ainda não muito encorajadores. Os dados de pacientes com câncer de colo de útero e endométrio do estudo de fase Ib Keynote 28 foram apresentados na ASCO 2016. Era critério de inclusão do estudo a expressão de PDL1 > 1 e ter doença em estágio avançado, politratada. Nestes cenários clínicos, a melhor resposta obtida foi doença estável, com taxa de aproximadamente 13%. Estudo de fase II prossegue esta exploração, mas a eficácia limitada encontrada no fase I já alerta para a necessidade de melhor seleção de candidatas para aumentar a chance de sucesso no seu desenvolvimento.4,5
1. Mirza, M.R., et al., Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med, 2016. 375(22): p. 2154-2164.
2. Piulats, J.M. and X. Matias-Guiu, Immunotherapy in Endometrial Cancer: In the Nick of Time. Clin Cancer Res, 2016. 22(23): p. 5623-5625.
3. Katsumata, N., et al., Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Oncol, 2013. 14(10): p. 1020-6.
4. Wright, A.A., et al., Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed, advanced ovarian cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Gynecol Oncol, 2016. 143(1): p. 3-15.
5. Usman Ali, M., et al., Screening for lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Prev Med, 2016. 89: p. 301-14.
