O ano de 2018 trouxe diversas novidades no tratamento do câncer de mama. Em artigo, a oncologista Daniela Dornelles Rosa (foto), médica do Hospital Moinhos de Vento,em Porto Alegre, e presidente do Grupo Brasileiro de Estudos em Câncer de Mama (GBECAM/LACOG), comenta os estudos mais importantes, em diversos cenários.
Câncer de mama in situ
Estudo TAM-01
Comparado com placebo, o tratamento com baixa dose de tamoxifeno (5mg/dia) reduziu o risco de recorrência e de novo primário em mulheres que foram operadas após diagnóstico de carcinoma ductal in situ, carcinoma lobular in situ e hiperplasia ductal atípica. Após seguimento mediano de 500 pacientes por 5,1 anos, houve recorrência ou novo primário em 5,5% das pacientes que receberam baixa dose de tamoxifeno e em 11,3% das pacientes que receberam placebo. A redução de risco com 5mg de tamoxifeno por dia foi semelhante à reportada em estudos com 20mg/dia, como o NSABP B-24 e o NSABP P1.
Referência: DeCensi et al. A randomized placebo controlled phase III trial of low dose tamoxifen for the prevention of recurrence in women with operated hormone sensitive breast ductal or lobular carcinoma in situ. San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018; San Antonio, TX. Abstract GS3-01.
Câncer de mama inicial
Estudo TAILORx (Trial Assigning Individualized Options for Treatment)
Um total de 10273 mulheres com câncer de mama RH+/HER2-negativo, linfonodos negativos e risco intermediário de recorrência foram alocadas em 1 de 3 grupos, de acordo com o escore de recorrência do teste de 21 genes Oncotype DX. O grupo de baixo risco (escore 0-10) recebeu hormonioterapia (n=1629); o de risco intermediário (escore 11-25) recebeu hormonioterapia apenas (n=3399) ou quimioterapia seguida de hormonioterapia (n=3312); e o de alto risco (escore 26-100), recebeu quimioterapia seguida de hormonioterapia (n=1389).
Após 9 anos de seguimento, a taxa de recorrência à distância foi de 3% no grupo de baixo risco, 5% no risco intermediário e 13% no alto risco. No grupo de risco intermediário, hormonioterapia apenas teve resultados não-inferiores a quimioterapia seguida de hormonioterapia em sobrevida livre de doença invasiva (83,3% vs. 84,3%), sobrevida livre de recidiva à distância (94,5% vs. 95%), intervalo livre de recidiva (92,2% vs. 92,9%) e sobrevida global (93,9% vs. 93,8%). Desta forma, não houve evidência de benefício de quimioterapia no grupo de risco intermediário. No entanto, mulheres com 50 anos de idade ou menos tiveram algum benefício com a quimioterapia quando o escore de recorrência estava entre 21-25. Este efeito benéfico da quimioterapia em pacientes mais jovens pode ter ocorrido devido a um risco inerente mais alto de recidiva ou devido ao efeito benéfico da quimioterapia na supressão ovariana.
Referência: Sparano JA et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med 2018; 379:111-121.
Estudo PERSEPHONE (Trastuzumab in Treating Women With HER2-Positive Early Breast Cancer)
Neste estudo de fase 3, 4088 pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo foram randomizadas para receber trastuzumabe adjuvante durante 12 meses ou 6 meses, entre 2007 e 2015. Após seguimento médio de 5,4 anos, ocorreram 335 mortes (8%) e 512 eventos (13% de recidivas). A sobrevida livre de doença em 4 anos foi 89,4% com 6 meses de trastuzumabe vs. 89,8% com 12 meses (HR=1,07). A sobrevida global em 4 anos no grupo de 6 meses de trastuzumabe não foi inferior ao grupo de 12 meses. Houve menos cardiotoxicidade no grupo de 6 meses (4% vs. 8% no de 12 meses; p<0,0001) e menos efeitos adversos graus 3 e 4 durante o tratamento no grupo de 6 meses (23% vs. 18% no grupo de 12 meses; p=0,004).
Cabe salientar que as pacientes alocadas para o estudo PERSEPHONE tinham doença de baixo risco (pequeno tamanho tumoral e linfonodos negativos), receberam trastuzumabe sequencialmente após a quimioterapia adjuvante e receberam esquemas de antraciclinas sem taxanos, o que não é frequentemente utilizado hoje em dia. Também chama a atenção que a cardiotoxicidade foi mais alta que o esperado neste estudo.
O presente estudo não levou em consideração o uso de pertuzumabe associado ao trastuzumabe no tratamento do câncer de mama inicial HER2-positivo nem os resultados com neratinibe na adjuvância estendida, ambos conferindo benefícios em termos de redução de risco de recidiva. Provavelmente a menor duração de trastuzumabe adjuvante seja interessante em pacientes que apresentam cardiotoxicidade ao longo do tratamento, com necessidade de interrupção do mesmo, para pacientes mais idosas, ou ainda, em países onde haja dificuldades financeiras em arcar com o tratamento adjuvante com trastuzumabe para as pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo.
Referência: Earl HM et al. PERSEPHONE: 6 versus 12 months (m) of adjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2 positive (+) early breast cancer (EBC): randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year (yr) disease-free survival (DFS) results [ASCO abstract 506]. J Clin Oncol. 2018;36(15)(suppl).
Estudo CIBOMA
O estudo de fase 3 do GEICAM avaliou 876 pacientes com câncer de mama triplo-negativo (pT1c-pT3 pN0-pN3 M0) que haviam sido submetidas a cirurgia e quimioterapia (neo)adjuvante com antraciclinas (com ou sem taxanos). As pacientes foram randomizadas para receber capecitabina (2000 mg/m2 por dia por 14 dias, em ciclos de 21 dias) por 8 ciclos ou observação apenas. A maioria das pacientes tinha câncer de mama em estágio II. O seguimento mediano foi de 7,3 anos.
A sobrevida livre de doença em 5 anos foi de 79,6% para o grupo da capecitabina e 76,8% para o grupo de observação (p=0,135). A sobrevida global em 5 anos foi de 86,2% e 85,9%, respectivamente (p=0,623). Em toda a população, houve 14 mortes no braço da capecitabina e 10 mortes no braço de observação; 75,3% das pacientes completaram os 8 ciclos de capecitabina planejados. Uma análise de subgrupo sugeriu que há benefício do uso de capecitabina no subgrupo de pacientes com tumores triplo-negativos do tipo não-basal, mas o estudo não teve poder estatístico para confirmar esse achado.
Referência: Martín M et al. Efficacy results from GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01 study: a randomized phase III trial assessing adjuvant capecitabine after standard chemotherapy for patients with early triple negative breast cancer. In: Proceedings from the 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018; San Antonio, Texas. Abstract LBA_2.
Câncer de mama metastático
Estudo IMpassion 130
Este estudo de fase 3 randomizou pacientes com câncer de mama triplo-negativo para receberem, em primeira linha, nab-paclitaxel com atezolizumabe ou nab-paclitaxel com placebo. As pacientes foram estratificadas de acordo com as seguintes características: uso de taxanos no contexto neo ou adjuvante; presença ou ausência de metástases hepáticas na randomização; e expressão de PD-L1 (positiva ou negativa). Cada grupo incluiu 451 pacientes.
Houve maior sobrevida livre de progressão (SLP) no grupo que recebeu atezolizumabe (7,2 meses vs. 5,5 meses no grupo de nab-paclitaxel com placebo; hazard ratio HR=0,80; p=0.002). No subgrupo com PD-L1 positivo, a SLP foi de 7,5 meses para o grupo do atezolizumabe e 5 meses para o grupo controle (HR=0,62; p<0,0001). Na análise interina de sobrevida global (SG), o grupo com PD-L1 positivo teve mediana de sobrevida global de 25 meses vs. 15,5 meses para o grupo que recebeu apenas quimioterapia (HR=0,62). Quando avaliado globalmente, o estudo não foi estatisticamente significativo para SG (21,3 meses para atezolizumabe vs. 17,6 meses para quimioterapia isolada), provavelmente devido ao pequeno tempo de seguimento. O tratamento combinado foi bem tolerado e hipotireoidismo foi o principal efeito adverso associado ao atezolizumabe, ocorrendo em 17,3% dos casos (vs. 4,3% no grupo que recebeu quimioterapia isolada). Os resultados desse estudo mostraram um importante benefício em SG para o grupo de pacientes com expressão de PD-L1 que receberam imunoterapia em primeira linha no tratamento do câncer de mama triplo-negativo metastático.
Referência: Schmid et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018;79:2108-21.
Estudo PALOMA-3
A maioria das pacientes com câncer de mama com receptores hormonais presentes (RH+) tornam-se resistentes à hormonioterapia ao longo do tempo. A inibição de CDK4/6 com palbociclibe em combinação com fulvestranto aumentou a sobrevida livre de progressão em 521 mulheres com câncer de mama metastático RH+ e HER2-negativo (Cristofanilli et at. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17:425-39).
Os resultados de sobrevida global (SG) foram analisados após 44,8 meses de seguimento, quando 60% das pacientes haviam evoluído ao óbito. Houve aumento não significativo de SG em 6,9 meses com o uso de fulvestranto e palbociclibe, quando comparado a fulvestranto e placebo (34,9 meses vs. 28 meses, respectivamente; p=0,09). Esse aumento de SG foi estatisticamente significativo no grupo de pacientes com doença sensível a hormonioterapia, com vantagem de 10 meses para a associação de fulvestranto com palbociclibe quando comparado a fulvestranto com placebo (HR=0,72; IC95% 0,55-0,94).
Referência: Turner et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2018;379:19-26.
Estudo SOLAR-1
O inibidor específico da isoforma alfa da PI3K, alpelisibe, foi estudado no estudo randomizado SOLAR-1, que avaliou 572 pacientes pós-menopáusicas com câncer de mama avançado RH+/HER2-negativo, que receberam alpelisibe em associação ao fulvestranto ou fulvestranto com placebo. Do total, 341 tinha mutações de PIK3CA no tumor. Após seguimento médio de 20 meses, a sobrevida livre de progressão foi de 11 meses para o grupo do alpelisibe, comparado a 5,7 meses para o grupo do placebo (HR=0,65; p=0,0006) para pacientes com mutação de PIK3CA. A taxa de resposta foi maior no grupo do alpelisibe (36% vs. 16% com placebo; p=0,0002). A sobrevida livre de progressão em pacientes sem mutação de PIK3CA não foi diferente entre os grupos.
O perfil de toxicidade foi manejável, com 5% de descontinuação de tratamento no braço do alpelisibe e 1% no braço placebo. Os efeitos adversos mais comuns com alpelisibe foram hiperglicemia, náusea, diminuição do apetite e rash cutâneo.
O próximo passo é definir quando introduzir a combinação de alpelisibe e fulvestranto no manejo do câncer de mama metastático RH+/HER2-negativo. Cabe salientar que estudos prévios com inibidores das 4 isoformas da PIK3CA demonstraram muita toxicidade, como o estudo SANPIPER, com taselisibe e fulvestranto (Baselga J et al. Phase III study of taselisib (GDC-0032) + fulvestrant (FULV) v FULV in patients (pts) with estrogen receptor (ER)-positive, PIK3CA-mutant (MUT), locally advanced or metastatic breast cancer (MBC): primary analysis from SANDPIPER [ASCO abstract LBA1006]. J Clin Oncol. 2018;36(15)(suppl)).
Referência: European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Congress (Abstract LBA3_PR).
Estudo MONALEESA-3
Um total de 726 pacientes foram randomizadas para receber fulvestranto com o inibidor de CDK4/6 ribociclibe ou fulvestranto apenas. Após seguimento médio de 20,4 meses, a sobrevida livre de progresso foi significativamente mais longa no grupo que recebeu ribociclibe quando comparada ao que recebeu apenas fulvestranto (20,5 meses vs. 12,8 meses, respectivamente; HR=0,59; p<0,001), tanto na primeira quanto na segunda linha de tratamento. Os efeitos adversos mais comuns com ribociclibe foram neutropenia (70% dos casos), náuseas (45%) e fadiga (31%).
O ribociclibe é um dos três inibidores de CDK4/6 aprovados no tratamento do câncer de mama metastático RH+, junto com palbociclibe e abemaciclibe. Estes três agentes, quando combinados à hormonioterapia, demonstraram aumento significativo de sobrevida livre de progressão, com hazard ratios bastante semelhantes. O estudo MONALEESA-3 mostrou benefício com ribociclibe combinado ao fulvestranto na primeira linha de tratamento, permitindo, então, mais flexibilidade na escolha do tratamento.
Referência: Slamon DJ et al. Ribociclib (RIB) + fulvestrant (FUL) in postmenopausal women with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): results from MONALEESA-3 [ASCO abstract 1000]. J Clin Oncol. 2018;36(15)(suppl).
Estudo TONIC
Um estudo de fase 2 mostrou que baixas doses de cisplatina ou doxorrubicina podem aumentar a resposta ao nivolumabe em pacientes com tumores triplo-negativos metastáticos. O estudo foi planejado porque a maioria das pacientes com tumores triplo-negativos não respondem ao uso de inibidores de checkpoint. Desta forma, são necessárias estratégias que possam aumentar a resposta aos mesmos.
No primeiro estágio do estudo TONIC (Nivolumab After Induction Treatment in Triple-Negative Breast Cancer Patients), 66 pacientes que haviam recebido até 3 linhas de quimioterapia paliativa foram randomizadas para receber 1 de 5 regimes de indução por 2 semanas: irradiação de 1 lesão metastática, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatina ou nenhum tratamento. Após o período de indução, foi administrado nivolumabe até a progressão da doença.
No segundo estágio do estudo, as pacientes continuaram a ser recrutadas para os grupos de indução que haviam demonstrado a melhor resposta (que seria haver resposta em no mínimo 30% de casos). Após seguimento médio de 13,4 meses, a maior taxa de resposta ao nivolumabe foi no grupo da doxorrubucina de indução (taxa de resposta global de 35%), seguida pelo grupo da cisplatina (23%). As biopsias realizadas após 3 ciclos de nivolumabe mostraram upregulations de assinaturas genéticas associadas a melhor resposta aos agentes anti-PD1, bem como aumento das células T.
Os resultados desse estudo confirmam o conceito de indução imune, ou de aumento da resposta imune antitumoral do hospedeiro. Cabe lembrar que os estudos inicias com inibidores de checkpoint em pacientes previamente tratados com câncer de mama triplo-negativo mostraram respostas de 5-19% apenas.
Referência: Kok M et al. Adaptive phase II randomized trial of nivolumab after induction treatment in triple negative breast cancer (TONIC trial): final response data stage I and first translational data [ASCO abstract 1012]. J Clin Oncol. 2018;36(15)(suppl).
Tratamento sistêmico após quimioterapia neoadjuvante
Estudo Katherine
Nesse estudo de fase 3, 1486 pacientes com doença residual na cirurgia após quimioterapia neoadjuvante para câncer de mama HER2-positivo foram randomizadas para receber T-DM1 ou trastuzumabe por 14 ciclos. O risco de desenvolver doença recorrente invasora ou morte caiu pela metade no grupo do T-DM1, quando comparado ao do trastuzumabe: 12,1% vs. 22,2%, respectivamente. O percentual estimado de pacientes que estavam livres de doença invasora em 3 anos foi de 88,3% no grupo do T-DM1 e 77% no grupo do trastuzumabe. A sobrevida livre de doença invasora foi significativamente maior no grupo do T-DM1 do que do trastuzumabe (HR=0,50; p<0,001).
A análise de subgrupos mostrou benefício consistente para T-DM1 independente do status dos receptores hormonais, da extensão de doença residual na cirurgia, do uso de neoadjuvância com trastuzumabe ou com duplo bloqueio (trastuzumabe + pertuzumabe) e das características de base das pacientes. O uso de T-DM1 na adjuvância de pacientes que ficaram com doença residual após neoadjuvância para câncer de mama HER2-positivo abre uma perspectiva promissora para esse subgrupo de pacientes com prognóstico menos favorável, quando comparados àqueles com resposta patológica completa.
Referência: von Minckwitz et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2018.
Estudo EBBA-II
O estudo randomizou 375 mulheres para observação (n=188) de exercício supervisionado durante o tratamento adjuvante para câncer de mama estádios I e II (n=187). O estudo EBBA-II (Energy Balance and Breast Cancer Aspects-II) mostrou que pacientes que se exercitaram 2 vezes por semana por 60 minutos (120 minutos semanais de exercícios aeróbicos, de alongamento e de força) durante a adjuvância tiveram melhor função cardiovascular do que aquelas que não fizeram exercícios. O programa de exercícios durou 12 meses.
As pacientes do grupo de exercício apresentaram normalização da função cardiovascular após o tratamento, enquanto aquelas que não se exercitaram continuaram com redução da função cardiovascular no ano após o tratamento adjuvante. Este estudo reforça a necessidade de incluir recomendações de estilo de vida no tratamento das pacientes com câncer de mama.
Referência: Thune I et al. Cardiovascular function and the effect of exercise training during adjuvant breast cancer treatment. Results from The EBBA-II trial. In: Proceedings from the 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018; San Antonio, Texas.
