Fusões que envolvem uma das três quinases receptoras de tropomiosina (TRK) estão presentes em mais de 20 tipos de câncer, em adultos e crianças. Artigo de Drilon et al publicado no NEJM mostra os resultados da análise conjunta de três estudos prospectivos com larotrectinib, agente que inibe a fusão TRK e alcançou 75% de resposta global na avaliação de comitê independente, com 71% de respostas em andamento após 1 ano. “É uma mudança de paradigma. A primeira aprovação do FDA neste sentido foi com pembrolizumabe em pacientes com instabilidade de microssatélites (MSI). Acredito que o FDA deve aprovar esta nova droga da mesma forma em futuro próximo”, afirma o oncologista Antonio Carlos Buzaid (foto), Diretor Médico Geral do Centro Oncológico da BP - A Beneficência Portuguesa de São Paulo e membro do Comitê Gestor do Centro de Oncologia do Hospital Israelita Albert Einstein.
Foram elegíveis pacientes com fusão TRK detectada por perfis moleculares, inscritos em um dos três protocolos: um estudo de fase 1 com adultos, um estudo de fase 1-2 envolvendo crianças e, finalmente, um estudo de fase 2 com adolescentes e adultos. O endpoint primário para a análise combinada foi a taxa de resposta global de acordo com revisão independente. Endpoints secundários incluíram duração da resposta, sobrevida livre de progressão e a segurança.
Resultados
Um total de 55 pacientes, com idade entre 4 meses e 76 anos, foram inscritos e tratados com larotrectinib. A amostra avaliada compreendeu 17 tipos de tumores com fusão TRK. A taxa de resposta global foi de 75% (intervalo de confiança de 95% [IC], 61 a 85) de acordo com a revisão independente e de 80% (IC 95%, 67 a 90) de acordo com a avaliação do investigador. Após 1 ano, 71% das respostas estavam em andamento e 55% dos pacientes permaneciam livres de progressão. A duração mediana da resposta e a sobrevida livre de progressão não foram atingidas.
Após uma mediana de seguimento de 9,4 meses, 86% dos pacientes com resposta (38 dos 44 pacientes) continuaram o tratamento ou foram submetidos à cirurgia destinada a ser curativa. A análise também demonstrou perfil de segurança bastante favorável, com eventos adversos predominantemente de grau 1. Nenhum evento adverso de grau 3 ou 4 relacionado ao tratamento ocorreu em mais de 5% dos pacientes. Eventos adversos de qualquer grau incluíram aumento da alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) (38%), tonturas (25%), fadiga (16%), náusea (16%) e constipação (16%).
Em conclusão, os dados demonstraram potente atividade antitumoral de larotrectinib, com respostas duráveis em pacientes com câncer positivo à fusão TRK, independentemente da idade ou tipo de tumor. Diante dessas características, é reconhecida como a primeira terapia-alvo oral de abordagem tumoral agnóstica, que institui um novo paradigma no tratamento do câncer.
O estudo foi financiado pela Loxo Oncology e outros patrocinadores (ClinicalTrials.gov, NCT02122913, NCT02637687 e NCT02576431).
Referências: Alexander Drilon et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 2018; 378:731-739.DOI: 10.1056/NEJMoa1714448
