Análise agrupada apresentada no ASH 2020 buscou caracterizar os eventos adversos cardiovasculares em pacientes com leucemia linfocítica crônica que receberam monoterapia com o inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK) acalabrutinibe. “Nossos dados sugerem um baixo risco de eventos adversos cardiovasculares com o tratamento com acalabrutinibe nessa população de pacientes”, destacam os autores.
Foram agrupados dados de pacientes com leucemia linfocítica crônica de 4 estudos (ACE-CL-001 [NCT02029443]; ACE-CL-007 [ELEVATE-TN, NCT02475681]; ACE-CL-309 [ASCEND, NCT02970318]; 15-H-0016 [NCT02337829]). As datas de cut off variaram de dezembro de 2018 a fevereiro de 2019. Foram incluídos pacientes que receberam ≥ 1 dose de monoterapia com acalabrutinibe. Para aqueles que fizeram o cross over do braço controle para acalabrutinibe, foram incluídos apenas eventos adversos registrados após o cross over.
Acalabrutinibe foi administrado por via oral em doses diárias totais de 100 mg a 400 mg, posteriormente alterado para 100 mg duas vezes ao dia, e continuado até a progressão da doença (DP) ou toxicidade. Foram examinados eventos adversos cardíacos e hipertensão (htn).
Resultados
Foram incluídos 762 pacientes com mediana de 67 anos de idade e 93% com status ECOG ≤1 (sem tratamento prévio: n = 352 [46%]; recidiva / refratário: n = 410 [54%]). A mediana de exposição a acalabrutinibe foi de 24,9 meses [intervalo: 0–58,5], com acompanhamento médio de 25,9 meses [intervalo: 0–58,5]).
Foram relatados 199 eventos adversos cardíacos de qualquer grau (independentemente da relação de tratamento) em 129 pacientes (17%). Os eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento em 7 pacientes (0,9%), e os mais frequentes (relatados em ≥2% dos pacientes) foram fibrilação atrial (afib: n = 34; 4%; afib/flutter: n = 38; 5%), palpitações (n = 23; 3%) e taquicardia (n = 17; 2%). O tempo médio para o início da fibrilação atrial/flutter foi de 521 dias (variação: 8-1280).
No geral, 91% (117/129) dos pacientes com AEs vs 79% (503/633) sem AEs cardíacos tinham fator de risco cardiovascular ≥1 antes do início de acalabrutinibe. Os fatores de risco cardiovasculares mais prevalentes (≥20%) entre os 129 pacientes com EAs cardíacos foram hipertensão (htn, n = 86; 67%), hiperlipidemia (n = 38; 29%) e arritmias (n = 29; 22% [afib : n = 16; 12%]). Hipertensão foi relatada em 9% (67/762) dos pacientes, entre os quais 46 (69%) tinham a condição pré-existente e 18 (27%) apresentavam fatores de risco. O tempo médio para o início da hipertensão foi de 197 dias (intervalo: 2–1345).
Trinta e sete pacientes (4%) tiveram 51 eventos adversos cardíacos de grau ≥3 (grau 3: n = 37; grau 4: n = 12; grau 5: n = 2). Eventos adversos cardíacos grau ≥3 de interesse incluíram fibrilação atrial (n = 10; 1,3%), bloqueio atrioventricular completo (AV) (n = 2; 0,3%), síndrome coronariana aguda (n = 1; 0,1%), flutter atrial (n = 1; 0,1%), bloqueio atrioventricular de segundo grau (n = 1; 0,1%) e fibrilação ventricular (n = 1; 0,1%).
Dois pacientes apresentaram eventos adversos de grau 5 (insuficiência cardíaca congestiva [n = 1], infarto agudo do miocárdio [n = 1]). Entre os 37 pacientes com AEs grau ≥3, 18 (49%) estavam em tratamento com acalabrutinibe no cut off de dados; 6 (16%) descontinuaram devido a AEs cardíacos grau ≥3, 4 (11%) a outros eventos adversos, 5 (14%) por progressão da doença, 3 (8%) morte e 1 (3%) outros motivos.
Entre os 51 eventos adversos cardíacos de grau ≥3, 16 (31%) levaram ao atraso da dose e 36 (71%) foram tratados com medicamentos concomitantes. A maioria dos eventos (43/51 [84%]) foi resolvida (atraso da dose: n = 15; retirada do medicamento: n = 4; sem alteração da dose: n = 24).
No geral, 48% dos pacientes com eventos adversos cardiovasculares de qualquer grau experimentaram os AEs nos primeiros 6 meses de tratamento com acalabrutinibe. Foram observados 13 eventos adversos cardiovasculares de grau ≥3 (25% do total) em 9 pacientes nos primeiros 6 meses; todos, exceto 1 evento adverso (tamponamento cardíaco de grau 4 resultando em hospitalização) foram tratados com medicamentos concomitantes. Dois dos 13 AEs resultaram na descontinuação do tratamento.
Em conclusão, com uma exposição média de 24,9 meses, os eventos adversos cardiovasculares ocorreram com pouca frequência em pacientes com leucemia linfocítica crônica tratados com acalabrutinibe em monoterapia; apenas 0,9% interromperam o tratamento devido a eventos adversos cardiovasculares. Entre os AEs cardiovasculares de grau ≥3, 25% foram relatados durante os primeiros 6 meses de tratamento. A maioria dos pacientes com eventos adversos cardiovasculares tinha fatores de risco pré-existentes que podem ter contribuído para seu desenvolvimento.
“A incidência de fibrilação atrial com acalabrutinibe (4%) foi comparável à da população geral com leucemia linfocítica crônica (6,1%; Shanafelt TD, et al. Leuk Lymphoma. 2017; 58: 1630). Esses dados sugerem um baixo risco de eventos adversos cardiovasculares em pacientes com leucemia linfocítica crônica tratados com acalabrutinibe. A segurança de acalabrutinibe em comparação com ibrutinibe em pacientes com LLC de alto risco será investigada no ensaio randomizado de Fase III ACE-CL-006 (NCT02477696).
Referência: 3146 Pooled Analysis of Cardiovascular Events from Clinical Trials Evaluating Acalabrutinib Monotherapy in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia - Jennifer R. Brown et al
