Pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) que evoluem para transformação de Richter (morfologia difusa de linfoma de grandes células B) têm poucas opções terapêuticas. Análise de Eyre et al. publicada no Lancet Hematology apresenta resultados de estudo de Fase 1-2 que avaliou a segurança e atividade de acalabrutinibe nessa população. O hematologista Alan Skarbnik (foto), diretor do Programa de Doenças Linfoproliferativas do Novant Health Cancer Institute, em Charlotte, Estados Unidos, analisa os resultados.
Este estudo aberto, de fase 1–2, envolveu sete centros de quatro países. Foram elegíveis pacientes adultos (≥18 anos) com linfoma difuso de grandes células B previamente tratados (transformação de Richter) ou transformação de leucemia prolinfocítica, com bom status de desempenho (ECOG ≤2), randomizados para receber acalabrutinibe oral 200 mg duas vezes ao dia como monoterapia, até progressão da doença ou toxicidade.O principal endpoint foi a segurança e a farmacocinética; endpoints secundários foram taxa de resposta global, duração da resposta e sobrevida livre de progressão.
Resultados
Entre 2 de setembro de 2014 e 25 de abril de 2016, foram inscritos 25 pacientes com transformação de Richter. No corte de dados (1º de março de 2021), dois (8%) dos 25 pacientes permaneciam em uso de acalabrutinibe. O tempo médio de estudo foi de 2,6 meses (IQR 1 8–8 4).
A taxa de resposta global foi de 40% (IC95% 21 1-61 3), sendo que dois (8%) de 25 pacientes alcançaram resposta completa e oito (32%) tiveram resposta parcial; A duração mediana de resposta foi de 6,2 meses (IC 95% 0 3-14 8). A sobrevida livre de progressão mediana foi de 3,2 meses (IC de 95% 1 8–4 0).
Os eventos adversos mais comuns (todos os graus) foram diarreia (48%), dor de cabeça (44%) e anemia (32%). Os eventos adversos de grau 3-4 mais frequentes foram neutropenia (28%) e anemia (20%). Os autores descrevem que a progressão da doença foi a razão mais comum para a descontinuação do tratamento, que ocorreu em 68% da população avaliada. Não houve mortes relacionadas ao tratamento.
“Acalabrutinibe parece ser bem tolerado, embora a sobrevida livre de progressão tenha sido relativamente baixa nesta coorte de pacientes com transformação de Richter. Com base nesses achados, o uso de monoterapia com acalabrutinibe nesse cenário é limitado. No entanto, uma avaliação adicional de acalabrutinibe como parte de regimes baseados em combinação para pacientes com transformação de Richter é necessária”, propõem os autores.
Entre os fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento da transformação Richter estão as aberrações TP53 ou mutações NOTCH1, e a maioria das transformações ocorre em pacientes fortemente pré-tratados, embora até um terço dos casos ocorram em pacientes com leucemia linfocítica crônica não expostos a tratamento prévio.
Estudos investigam novas combinações no tratamento da Síndrome de Richter
Por Alan Skarbnik, hematologista, diretor do Programa de Doenças Linfoproliferativas do Novant Health Cancer Institute, em Charlotte, Estados Unidos
O estudo recentemente publicado por Eyre et al avaliou a atividade de acalabrutinibe como monoterapia em Síndrome de Richter (SR, também conhecido como Transformação de Richter).
SR ocorre em 2-10% dos pacientes com Leucemia Linfocitica Crônica (LLC) e é secundária a pressões seletivas pós-tratamento de LLC, acúmulo de mutações particularmente em NOTCH1 e TP53, hiper-ativação de vias de sinalização intracelular como AKT e desregulação de proteínas de controle de ciclo celular como MYC e ERK. Essa interação entre múltiplas anomalias gera hiperproliferação celular e resistência a tratamentos, tornando SR uma doença extremamente agressiva e de prognóstico ruim.
Em geral, o tratamento de SR se baseia em quimioterapia de alta intensidade (como DA-EPOCH-R ou R-Hyper-CVAD) seguida de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, em pacientes elegíveis. É importante que pacientes tenham atingido resposta completa previamente ao transplante para que este tenha sucesso. Infelizmente, regimes quimioterápicos tradicionais são pouco efetivos em levar a respostas completas e em muitos pacientes, geralmente mais frágeis ou idosos, a tolerabilidade a estes regimes é baixa. Com isso, há interesse clínico em se desenvolver novas terapias para RS.
Acalabrutinibe é um inibidor da tirosina-quinase de Bruton (BTK), uma enzima de sinalização intracelular que é fundamental na proliferação e sobrevivência de células-B. Ao bloquear BTK, acalabrutinibe pausa a proliferação celular e leva à morte de células-B, incluindo células malignas. No entanto, acalabrutinibe como monoterapia funciona mais como uma droga anti-proliferativa do que uma droga pró-apoptose. Em geral, pacientes com LLC apresentam resposta parcial e controle prolongado da doença enquanto estiverem recebendo acalabrutinibe.
BTK é reciclado no ambiente intracelular diariamente, então não é surpresa que em uma doença hiperproliferativa como SR haja um desbalanço entre a capacidade inibitória de acalabrutinibe e a capacidade celular de produzir mais BTK, levando a respostas de duração curta. No entanto, neste estudo, encontrou-se um sinal de eficácia em que 40% dos pacientes tiveram alguma resposta objetiva (sendo 8% completas), ainda que essas respostas tenham sido transitórias. Esse achado gera a hipótese de que combinações racionais de acalabrutinibe com outros agentes talvez tenham eficácia mais aceitável em SR. Estudos estão avaliando a combinação de inibidores de BTK com venetoclax (uma droga pró-apoptose inibidora de BCL-2) e obinutuzumabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) em SR, por exemplo. Essa combinação é de interesse já que inibição de BTK leva a maior dependência celular em BCL-2, que é inibido por venetoclax, e obinutuzumab tem maior poder em superar a repressão epigenética de CD20 causada por mutações em NOTCH-1 (onde rituximabe é ineficaz, por exemplo), um achado comum em SR. Outros estudos estão adicionando acalabrutinibe a regimes de quimioterapia tradicional com o intuito de aumentar taxas de resposta completa. Esperamos que essas novas combinações levem a histórias de sucesso no tratamento da Síndrome de Richter.
Referências: Acalabrutinib monotherapy for treatment of chronic lymphocytic leukaemia (ACE-CL-001): analysis of the Richter transformation cohort of an open-label, single-arm, phase 1–2 study - Toby A Eyre, MD; Prof Anna Schuh, MD; Prof William G Wierda, MD; Prof Jennifer R Brown, PhD; Prof Paolo Ghia, MD; John M Pagel, MD et al. - Published: November 01, 2021 DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-3026(21)00305-7
