Estudo publicado no JAMA Oncology demonstrou que alterações nos quatro principais genes drivers (KRAS, CDKN2A, SMAD4 e TP53) do adenocarcinoma de pâncreas estão associadas aos resultados dos pacientes após a ressecção. “O estudo reforça o valor prognóstico de quatro genes drivers, em especial KRAS e CDKN2A. São dados robustos, oriundos de quatro centros de excelência, cujos desfechos de sobrevida foram muito similares aos encontrados em estudos de fase III”, afirma Duílio Reis da Rocha Filho (foto), chefe do serviço de oncologia clínica do Hospital Universitário Walter Cantídio, da Universidade Federal do Ceará, e consultor científico do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG).
Embora os pacientes com adenocarcinoma pancreático ressecado tenham alto risco de recorrência da doença, poucos biomarcadores estão disponíveis para predizer os resultados dos pacientes. Agora, um trabalho multicêntrico avaliou as alterações dos 4 principais genes driver no adenocarcinoma pancreático (KRAS, CDKN2A, SMAD4 e TP53) e sua relação com os resultados do paciente após a ressecção do câncer.
O estudo envolveu 356 pacientes com adenocarcinoma pancreático ressecado tratados no Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center (26 de outubro de 2002 até 21 de maio de 2012), University of Rochester Medical Center (1º de março de 2006 a 1º de novembro de 2013) ou Stanford Cancer Institute (26 de setembro de 1995 até 22 de maio de 2013). Foram analisadas a expressão da proteína e as alterações do DNA para os genes KRAS, CDKN2A, SMAD4 e TP53 por imunohistoquímica e sequenciamento de DNA próxima geração.
Foram avaliadas as associações de alterações nos genes drivers com a sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG), ajustadas para idade, gênero, características tumorais, instituição e tratamento perioperatório. Os dados foram coletados entre 9 de setembro de 2012 a 28 de junho de 2016, e analisados entre 17 de dezembro de 2016 a 14 de março de 2017.
Resultados
Dos 356 pacientes estudados, 191 (53,7%) eram homens e 165 (46,3%) mulheres, com uma mediana de idade de 67 anos (intervalo interquartil [IQR], 59 - 73,5). Pacientes com tumores KRAS mutado apresentaram pior sobrevida livre de doença (mediana [IQR], 12,3 meses [6,7 -27,2]) e sobrevida global (20,3 meses [11,3-38,3]) em comparação com pacientes com tumores KRAS selvagem (SLD, 16,2 meses [8,9-30,5]; SG, 38,6 meses [16,6-63,1]). A sobrevida global em 5 anos foi de 13% para pacientes KRAS mutado versus 30,2% para aqueles KRAS selvagem. Resultados particularmente fracos foram identificados em pacientes com tumores KRAS G12D-mutados, que apresentaram mediana de sobrevida global de 15,3 meses (IQR 9,8-32,7).
Os pacientes cujos tumores não possuíam expressão de CDKN2A apresentaram pior SLD (mediana 11,5 meses [IQR, 6,2-24,5]) e SG (19,7 meses [10,9-37,1]) em comparação com pacientes que apresentavam CDKN2A intacto (SLD, 14,8 meses [8,2-30,5]; SG 24,6 meses [14,1-44,6]).
O status molecular do SMAD4 não foi associado à SLD ou SG, enquanto o status do TP53 foi associado somente com menor sobrevida livre de doença (HR, 1,33; 95% IC, 1,02-1,75, P = 0,04). “No passado, cogitou-se usar a positividade de SMAD4 como um critério de indicação de radioterapia adjuvante, uma vez que a presença do marcador parecia conferir menor potencial de recidiva à distância. Contudo, o presente estudo não mostrou associação entre SMAD4 e padrão de recidiva. Em conjunto com publicação prévia, o dado não sustenta o uso de SMAD4 na definição do emprego da radioterapia”, esclarece Duílio.
Os pacientes apresentaram pior SLD e SG quanto maior o número de genes drivers alterados. Em comparação com os pacientes com 0 a 2 genes alterados, aqueles com 4 genes alterados apresentaram pior SLD (HR, 1,79 [95% IC, 1,24 - 2,59; P = 0,002]) e SG (HR, 1,38 [95% IC, 0,98- 1,94; P = 0,06]). A sobrevida global em cinco anos foi de 18,4% para pacientes com 0 a 2 alterações genéticas, 14,1% para aqueles com 3 alterações e 8,2% para aqueles pacientes com 4 alterações.
Em conclusão, o trabalho demonstrou que a sobrevida livre de doença e a sobrevida global de pacientes com adenocarcinoma pancreático ressecado estão associadas à presença e ao padrão de alterações nestes 4 principais genes driver, independentemente de fatores prognósticos previamente identificados.
“O estudo não provê informações sobre o valor preditivo dos marcadores, o que limita a aplicabilidade do resultado. Pode-se argumentar que a identificação de doença de pior prognóstico sugere o emprego de terapia pré-operatória ou de intervenções mais agressivas, mas os dados nos parecem preliminares para ter impacto na conduta clínica, em especial porque publicações anteriores não mostraram resultados consistentes”, observa.
“O valor prognóstico dos biomarcadores pode indicar, no futuro, a necessidade de estratificar estudos clínicos de acordo com o status dos genes pesquisados, mas novos dados são necessários para tal”, conclui o especialista.
Referência: Association of Alterations in Main Driver Genes With Outcomes of Patients With Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma - JAMA Oncol. 2018;4(3):e173420. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3420
