Qual é o espectro fenotípico associado às variantes TP53, a variante do gene em pessoas com síndrome de Li-Fraumeni, e quais mecanismos estão por trás das diferenças fenotípicas? Estudo publicado no JAMA Oncology utilizou o banco de dados da International Agency for Research on Cancer para analisar dados de 3.034 pacientes com uma variante TP53 hereditária e identificou que a síndrome de Li-Fraumeni representa um espectro de apresentações clínicas, em vez de uma síndrome de ‘tamanho único’. A oncogeneticista Maria Isabel Achatz (foto), chefe da Unidade de Genética do Cancer do Hospital Sírio-Libanês, é coautora do trabalho.
“A síndrome de Li-Fraumeni é uma síndrome de predisposição ao câncer associada a um alto risco ao longo da vida de um amplo espectro de tumores causados por variantes patogênicas da linhagem germinativa TP53. Uma definição que reflita o amplo espectro fenotípico que evoluiu desde a descoberta do gene não existe, e os mecanismos que levam a diferenças fenotípicas permanecem amplamente desconhecidos”, observam os autores.
No estudo, os pesquisadores analisaram e classificaram o conjunto de dados da variante da linhagem germinativa TP53 do banco de dados da International Agency for Research on Cancer, que contém dados de uma coorte de 3.034 pessoas de 1.282 famílias relatadas na literatura científica desde 1990.
Os autores definiram o termo espectro de Li-Fraumeni para abranger: 1 - síndrome fenotípica de Li-Fraumeni, definida pela ausência de uma variante TP53 patogênica/provavelmente patogênica em pessoas/famílias que atendem aos critérios clínicos da síndrome de Li-Fraumeni; 2 - síndrome de Li-Fraumeni, definida pela presença de uma variante TP53 patogênica/provavelmente patogênica em pessoas / famílias que atendem aos critérios de teste da síndrome de Li-Fraumeni; 3 - síndrome de Li-Fraumeni atenuada, definida pela presença de uma variante TP53 patogênica/provavelmente patogênica em uma pessoa/família com câncer que não atende aos critérios de teste da síndrome de Li-Fraumeni; e 4 - síndrome de Li-Fraumeni incidental, definida pela presença de uma variante TP53 patogênica/provavelmente patogênica em uma pessoa / família sem histórico de câncer. A análise dos dados ocorreu entre novembro de 2020 e março de 2021.
Resultados
Os espectros tumorais mostraram diferenças significativas, com mais tumor adrenal precoce (n = 166, 6,5% vs n = 0), cérebro (n = 360, 14,17% vs n = 57, 7,46%), tecido conjuntivo (n = 303, 11,92% vs n = 56, 7,33%) e tumores ósseos (n = 279, 10,98% vs n = 3, 0,39%) em pacientes que preencheram os critérios de teste genético da síndrome de Li-Fraumeni (n = 2139). Os portadores que não atendiam aos critérios de teste genético da síndrome de Li-Fraumeni (n = 678) apresentaram mais câncer de mama (n = 292, 38,22% vs n = 700, 27,55%) e outros tumores, 45% deles ocorrendo após os 45 anos. As variantes hotspot estavam presentes em ambos os grupos.
Diversas variantes foram encontradas exclusivamente em pacientes com síndrome de Li-Fraumeni, enquanto outras foram encontradas exclusivamente em pacientes com síndrome de Li-Fraumeni atenuada. Em pacientes que preencheram os critérios de teste genético da síndrome de Li-Fraumeni, a maioria das variantes de TP53 foram classificadas como patogênicas / provavelmente patogênicas (1.757 de 2.139, 82,2%), enquanto 40,4% (404 de 678) das variantes de TP53 identificadas em pacientes que não atenderam aos critérios de teste genético da síndrome de Li-Fraumeni foram classificadas como variantes de significado incerto, resultados conflitantes, provavelmente benignos, benignos ou desconhecidos.
Em conclusão, os achados sugerem que esta nova classificação, espectro de Li-Fraumeni, é um passo para a compreensão dos fatores que levam a diferenças fenotípicas e pode servir de modelo para outras síndromes de predisposição ao câncer. “Vale ressaltar que frente à variabilidade da síndrome de Li-Fraumeni, é fundamental aliarmos o diagnóstico molecular das variantes patogênicas germinativas no gene TP53 ao quadro clínico, que inclui o histórico de câncer na família e no paciente. No caso da
variante p.R337H TP53, frequente na população brasileira, devemos sempre realizar o rastreamento de acordo com o protocolo de Toronto em todos portadores”, observa Achatz.
Referência: Kratz CP, Freycon C, Maxwell KN, et al. Analysis of the Li-Fraumeni Spectrum Based on an International Germline TP53 Variant Data Set: An International Agency for Research on Cancer TP53 Database Analysis. JAMA Oncol. Published online October 28, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4398
