Análise exploratória do estudo DESTINY-Gastric01 publicada por Kohei Shitara (foto) e colegas na Nature Medicine buscou identificar pacientes com câncer gástrico e/ou de junção gastroesofágica HER2-positivo ou HER2-baixo que podem se beneficiar do tratamento com trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) com base em biomarcadores relevantes no tumor ou no DNA tumoral circulante (ctDNA).
“A heterogeneidade espacial e temporal na expressão ou alteração do gene HER2, uma característica inerente aos tumores gástricos, apresenta um desafio na identificação de pacientes que podem responder a T-DXd”, afirmaram os autores.
DESTINY-Gastric01 é um estudo aberto, multicêntrico, randomizado, de Fase 2 que incluiu pacientes com carcinoma gástrico avançado ou junção esofagogástrica (JEG) expressando HER2 que haviam progredido a duas ou mais linhas de terapia anteriores, incluindo fluoropirimidina, um agente de platina e trastuzumabe.
Na coorte primária do DESTINY-Gastric01 de pacientes com câncer gástrico HER2-positivo confirmado centralmente como pontuação de imuno-histoquímica (IHC) 3+ ou IHC 2+/hibridização in situ (ISH)-positiva usando o arquivo mais recente ou tecidos tumorais de biópsia frescos, trastuzumabe deruxtecana melhorou significativamente a taxa de resposta objetiva (ORR) em comparação com a quimioterapia escolhida pelo médico e levou a uma melhora significativa na sobrevida global. Estas descobertas apoiaram a aprovação regulamentar de trastuzumabe deruxtecana nesse cenário.
A atividade de trastuzumabe deruxtecana também foi sugerida nas coortes exploratórias de HER2-baixo (IHC 2+/ISH-negativo ou IHC 1+) do DESTINY-Gastric01. A atividade de trastuzumabe deruxtecana foi posteriormente confirmada no estudo de fase II DESTINY-Gastric02, que inscreveu pacientes com status HER2-positivo, avaliado usando amostras frescas de biópsia obtidas após tratamento com trastuzumabe.
Trastuzumabe deruxtecana é agora recomendado como tratamento de segunda ou terceira linha após o tratamento com trastuzumabe. Além disso, trastuzumabe deruxtecana versus paclitaxel mais ramucirumabe de segunda linha está sendo investigado no estudo de fase III DESTINY-Gastric04 em andamento.
Análises exploratórias de pacientes das coortes primária e exploratória do estudo DESTINY-Gastric01 foram realizadas para avaliar biomarcadores associados ao HER2 no baseline em ctDNA e amostras de tecido, e para investigar mecanismos de resistência a trastuzumabe deruxtecana.
Os biomarcadores basais associados ao HER2 foram correlacionados com a ORR na coorte primária de pacientes com câncer gástrico HER2-positivo. A coorte primária teve 64% de concordância entre a positividade de HER2 e a amplificação do gene HER2 (ERBB2) no plasma.
Outras amplificações genéticas chave, especificamente MET, EGFR e FGFR2, no ctDNA foram associadas a uma ORR numericamente mais baixa. Entre 12 pacientes com mutações de ganho de função HER2, a ORR foi de 58,3% (7 de 12). A ORR foi consistente independentemente do momento da coleta da amostra IHC.
“Essas análises de biomarcadores foram exploratórias ou post hoc com um pequeno tamanho de amostra, realizadas na ausência de validação externa e dados de um braço de controle. Mais investigações são necessárias em estudos maiores”, enfatizaram os autores.
Os biomarcadores identificados nesta análise estão sendo investigados e validados em estudos adicionais, incluindo DESTINY-Gastric02, DESTINY-Gastric03, DESTINY-Gastric04 e EPOC2203.
Este estudo foi financiado pelas farmacêuticas Daiichi Sankyo e AstraZeneca.
Referência: Shitara, K., Bang, YJ., Iwasa, S. et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory biomarker analysis of the randomized, phase 2 DESTINY-Gastric01 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02992-x
