Em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado com mutação de EGFR e sem tratamento prévio, o tratamento inicial com osimertinibe demonstrou uma menor taxa de progressão cerebral clinicamente significativa em comparação com a abordagem sequencial, mas foi observada uma sobrevida global comparável com ambas as estratégias de tratamento. Os resultados do estudo randomizado de Fase 2 APPLE foram publicados no Journal of Clinical Oncology (JCO).
O APPLE (NCT02856893) é um estudo de Fase 2, randomizado, aberto, não comparativo, multicêntrico, realizado em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado com mutação EGFR e virgens de tratamento. O objetivo do estudo foi avaliar a viabilidade do monitoramento longitudinal do EGFR T790M no plasma e a melhor estratégia de sequenciamento da terapia com gefitinibe para osimertinibe. O estudo atingiu seu endpoint primário de sobrevida livre de progressão (SLP) com osimertinibe aos 18 meses em um braço sequencial. Agora, análise atualizada traz os resultados da avaliação prospectiva dos endpoints secundários.
“Osimertinibe foi estabelecido como padrão de tratamento para pacientes com CPCNP avançado com mutação comum de EGFR, embora a abordagem sequencial (inibidor de primeira geração gefitinibe seguido de osimertinibe) não tenha sido formalmente comparada”, observaram os autores.
No estudo APPLE (EORTC LCG-163), os pacientes (n=156) foram randomizados centralmente no braço A tratado com osimertinibe 80 mg uma vez ao dia até a progressão da doença de acordo com RECIST v1.1, e dois braços explorando a abordagem sequencial: braço B - gefitinibe 250 mg uma vez ao dia até o surgimento da progressão molecular, independentemente do estado radiológico ou no momento da progressão da doença pelo RECIST, depois alteração para osimertinibe até segunda progressão da doença de acordo com o RECIST; e braço C - gefitinibe até a progressão da doença de acordo com RECIST, depois alteração para osimertinibe até uma segunda progressão radiológica da doença.
O endpoint primário do estudo foi a taxa de sobrevida livre de progressão (SLP) com osimertinibe aos 18 meses após a randomização no braço B. Os endpoints secundários incluíram SLP, sobrevida global (SG) e SLP cerebral. A avaliação radiológica do tumor por tomografia computadorizada com contraste corporal foi realizada a cada 8 semanas, independentemente de doses atrasadas ou interrompidas, e o monitoramento do EGFR T790M foi realizado centralmente.
Na primeira análise, no braço B, 17% dos pacientes mudaram para osimertinibe com base no aparecimento da mutação EGFR T790M no plasma antes da progressão da doença de acordo com o RECIST, com um tempo mediano para a progressão da doença molecular de 266 dias. O estudo atingiu seu endpoint primário de taxa de SLP com osimertinibe em 18 meses com 67,2% ([IC] de 84% 56,4 a 75,9) no braço B versus 53,5% (IC 84% 42,3 a 63,5) no braço C, e uma mediana de SLP de 22,0 meses versus 20,2 meses.
No geral, o estudo incluiu 156 pacientes sem tratamento prévio. As características dos pacientes foram bem equilibradas, exceto pela maior proporção de metástases cerebrais basais na abordagem sequencial (29% versus 19%). De acordo com o protocolo, 73% dos pacientes mudaram para osimertinibe no braço sequencial. Os braços B e C foram agrupados para as análises atualizadas. Todas as análises estatísticas foram realizadas comparando o braço B/C versus o braço A (abordagem sequencial versus osimertinibe inicial).
Resultados
Na análise atualizada, o tratamento inicial com osimertinibe foi associado a um menor risco de progressão cerebral em comparação com a abordagem sequencial (hazard ratio [HR] 0,54, IC 90% 0,34 a 0,86), mas foi observada uma sobrevida global comparável entre ambas as estratégias (HR 1,01, IC 90% 0,61 a 1,68) com probabilidade de sobrevida em 18 meses de 84% e 82,3%.
No início do estudo, 60% dos pacientes tinham DNA tumoral circulante detectável (ctDNA). A depuração do ctDNA às 4 e 8 semanas após o início do tratamento correlacionou-se com uma SLP mais longa, independentemente do tratamento inicial com osimertinibe ou gefitinibe. Por outro lado, a falta de depuração precoce do ctDNA foi um marcador de mau prognóstico no tratamento de primeira linha.
Os autores observaram que o cenário de tratamento do CPNPC com mutação de EGFR evoluiu rapidamente desde que o estudo APPLE foi concebido. “Embora a monoterapia com EGFR TKI seja a estratégia de tratamento de primeira linha mais aceita no CPCNP avançado com mutação de EGFR, a análise translacional do APPLE e outros estudos, como FLAURA e AURA3, sustentam que a falta de depuração precoce do ctDNA no EGFR TKI é um marcador de mau prognóstico, que pode selecionar uma população de pacientes que poderiam se beneficiar de estratégias de tratamento escalonadas, como a adição de quimioterapia. Esta abordagem é explorada em um estudo em andamento, e outras análises translacionais estão em andamento no estudo APPLE.
“O estudo APPLE atingiu seu endpoint primário e apoia a avaliação longitudinal do ctDNA como uma ferramenta relevante para a tomada de decisões dinâmicas de tratamento. Os resultados relacionados aos desfechos secundários indicam que no CPNPC avançado com mutação de EGFR, o tratamento inicial com osimertinibe mostra uma taxa menor de progressão cerebral clinicamente significativa, sem evidência de melhora na sobrevida global em comparação com a abordagem de tratamento sequencial”, concluíram os autores.
Os resultados foram apresentados inicialmente no Congresso Europeu do Câncer de Pulmão de 2023 (ELCC 2023), em Copenhague, Dinamarca.
Referência: Jordi Remon et al., Overall Survival From the EORTC LCG-163 APPLE Trial of Osimertinib Versus Gefitinib Followed by Osimertinib in Advanced EGFR-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. JCO 0, JCO.23.01521. DOI:10.1200/JCO.23.01521
