A combinação do anti PD-L1 durvalumabe com o inibidor de ATR quinase ceralasertib mostrou benefício clínico em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado que falharam após imunoterapia anti PD-(L)1 e terapia com doublet de platina. É o que apontam resultados do estudo HUDSON de fase 2, relatados por Benjamin Besse (foto) e colegas na Nature, sugerindo que esse regime pode ajudar a superar a resistência imunológica e revigorar a atividade antitumoral.
Para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) sem alterações moleculares alvo, o tratamento padrão é a imunoterapia com inibidores de checkpoint anti-PD-(L)1, isoladamente ou com doublet de platina. No entanto, nem todos os pacientes obtêm benefícios duradouros, evidenciando que compreender os mecanismos de resistência continua a ser uma necessidade não atendida.
Neste estudo multicêntrico liderado por John V. Heymach, do MD Anderson Cancer Center, os pesquisadores avaliaram diferentes regimes de combinação racional para CPCNP avançado em pacientes que falharam à imunoterapia contendo anti-PD1/PD-L1 e à terapia baseada em platina. Um total de 268 pacientes foram inscritos, com idade média de 63 a 64 anos, 58% do sexo masculino. Os participantes receberam o anti PD-L1 durvalumabe ceralasertibe (inibidor de ATR quinase), durvalumabe-olaparibe (inibidor de PARP), durvalumabe-danvatirsen (oligonucleotídeo antisense STAT3) ou durvalumabe-oleclumabe (anticorpo monoclonal anti-CD73).
Os resultados relatados por Besse et al. revelam que o maior benefício clínico foi observado com durvalumabe-ceralasertib, regime que alcançou taxa de resposta objetiva (endpoint primário) de 13,9% (11/79) versus 2,6% (5/189) com outros regimes. A combinação de durvalumabe-ceralasertib também mostrou benefício superior nos endpoints secundários de sobrevida livre de progressão, com mediana de 5,8 meses (intervalo de confiança de 80% 4,6–7,4) versus 2,7 meses (1,8–2,8) e sobrevida global, com mediana de 17,4 meses (14,1–20,3) versus 9,4 meses (7,5–10,6).
Os autores descrevem que o benefício com durvalumabe-ceralasertib foi consistente em todos os subgrupos refratários à imunoterapia conhecidos. Em pacientes com alteração ATM que se supõe terem vulnerabilidade à inibição da ATR, a taxa de resposta objetiva foi de 26,1% (6/23) e a mediana de sobrevida livre de progressão/mediana de sobrevida global foi de 8,4/22,8 meses.
O perfil de segurança/tolerabilidade da combinação durvalumabe-ceralasertib foi controlável. Análises de biomarcadores sugeriram que a inibição de anti-PD-L1/ATR induziu alterações imunológicas que revigoraram a imunidade antitumoral. Diante desses achados, durvalumabe-ceralasertib está sob investigação adicional em estudo de fase 3 (NCT05450692) envolvendo pacientes com CPCNP refratários à imunoterapia.
A íntegra do estudo está disponível em acesso aberto.
Referência: Besse, B., Pons-Tostivint, E., Park, K. et al. Biomarker-directed targeted therapy plus durvalumab in advanced non-small-cell lung cancer: a phase 2 umbrella trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02808-y
