O estudo clínico de fase III BEACON CRC demonstrou que a combinação tripla de terapias-alvo direcionadas à mutação BRAF no câncer colorretal metastático melhorou significativamente a sobrevida global e a resposta objetiva em comparação com o tratamento atual com quimioterapia. Os resultados foram apresentados no ESMO GI 2019, em Barcelona, e sugerem que a combinação de encorafenib, binimetinib e cetuximabe deve ser o novo padrão em pacientes com câncer colorretal metastático BRAF V600E mutado.
As mutações BRAF V600E são identificadas em até 15% dos pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) e conferem um mau prognóstico. Em pacientes que são refratários à terapia inicial, as taxas de resposta objetiva (ORR) à quimioterapia padrão e combinações biológicas são geralmente inferiores a 10%, com mediana de sobrevida livre de progressão e sobrevida global de aproximadamente 2 e 4-6 meses, respectivamente.
“O câncer colorretal não responde apenas à terapia BRAF porque as células tumorais se adaptam através de outros mecanismos após o tratamento inicial. Com essa terapia tripla, estamos usando uma combinação cientificamente lógica para inibir o BRAF e esses outros mecanismos", explicou Scott Kopetz, médico do UT MD Anderson Cancer Center em Houston, EUA, e principal autor do estudo.
"Estes resultados são muito empolgantes porque estamos tentando direcionar o tratamento do câncer colorretal BRAF-mutado por muitos anos. É encorajador ver uma melhora tão significativa na sobrevida global e na resposta em pacientes com biologia tumoral tão agressiva”, acrescentou.
O estudo
O BEACON CRC (NCT02928224) é um estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto, de 3 braços para avaliar encorafenib + cetuximabe com ou sem binimetinib (combinação tripla ou dupla) vs. escolha do investigador de irinotecano (IRI) ou ácido folínico, fluoruracil e irinotecano (FOLFIRI) + cetuximabe (controle) em doentes com câncer colorretal metastático (mCRC) BRAF V600E mutado cuja doença progrediu após 1 ou 2 regimes prévios no cenário metastático.
Os endpoints primários foram sobrevida global e taxa de resposta objetiva (por revisão central cega) comparando a terapia tripla ao braço de controle; desfechos secundários incluíram a sobrevida global para o braço da terapia dupla comparado ao braço controle, assim como a sobrevida livre de progressão, duração da resposta e segurança. Os pacientes (n=665) foram aleatoriamente designados para receber a combinação tripla (n = 224), combinação dupla (n = 220) ou um dos regimes de controle (n = 221).
A mediana de sobrevida global foi 9 meses (95% CI: 8,0, 11,4) para a combinação tripla e 5,4 meses (95% IC: 4,8, 6,6) para os regimes de controle (hazard ratio 0,52; 95% IC: 0,39, 0,70, P <0,0001). A taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada por revisão central cega da combinação tripla foi de 26% (95% IC: 18%, 35%) e 2% (95% IC: <1%, 7%) para o grupo controle (P <0,0001).
A mediana da sobrevida global para a combinação dupla foi de 8,4 meses (95% IC: 7,5 a 11,0; hazard ratio vs. controle, 0,60; 95% IC: 0,45, 0,79; P = 0,0003). Os eventos adversos foram antecipados com base em ensaios anteriores com cada combinação. Eventos adversos de grau 3 ou superiores foram observados em 58% dos pacientes no braço da terapia tripla, 50% dos pacientes no braço da terapia dupla e 61% dos pacientes no braço controle.
O estudo não teve o poder para comparar as terapias triplas e duplas, mas análises futuras irão explorar quais pacientes são mais propensos a se beneficiar de combinações triplet versus doublet. Um estudo em andamento (ANCHOR-CRC) está investigando os efeitos da terapia tripla como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer colorretal mutante BRAF V600E metastático.
"Agora temos um tratamento específico que pode mudar o curso natural da doença em pacientes com mutações BRAF, por isso é essencial que os pacientes sejam rotineiramente testados para essas mutações", observou Andrés Cervantes, diretor geral do Instituto de Pesquisa Biomédica INCLIVA da Universidade de Valência. "Em muitos outros tipos de câncer, e particularmente no câncer colorretal, é comum que terapias-alvo biológicas sejam usadas em combinação com quimioterapia. O fato de podermos dar essa combinação sem a necessidade de quimioterapia é uma boa notícia para os pacientes por causa dos efeitos colaterais que eles normalmente experimentam com o tratamento quimioterápico", acrescentou.
Referência: LBA-006 - BEACON CRC: a randomized, 3-Arm, phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer - S Kopetz et al - Annals of Oncology 30 (Supplement 4): iv137–iv151, 2019
