Estudo apresentado no AACR Annual Meeting 2018 demonstrou que a imunoterapia anti-PD1 nivolumabe administrada antes da ressecção cirúrgica do câncer de pulmão não pequenas células estádio 1-3 (CPNPC) foi segura e resultou em resposta patológica principal em 45% dos pacientes. Os resultados foram publicados simultaneamente no New England Journal of Medicine.
Anticorpos que bloqueiam o PD-1 melhoram a sobrevida em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado, mas não foram testados na doença ressecável, condição na qual poucos progressos foram feitos na última década.
"O racional para o tratamento neoadjuvante anti-PD1 de CPNPC ressecável era essencialmente usar o tumor primário como uma "vacina" para induzir células T contra os antígenos tumorais que circulariam através do corpo sistemicamente e procurar quaisquer locais distantes de micrometástases, a principal fonte de recidiva após a cirurgia" disse Drew Pardoll, autor sênior do estudo, diretor do Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy e do Cancer Immunology na Johns Hopkins School of Medicine.
A terapia neoadjuvante convencional, compreendendo principalmente quimioterapia ou quimiorradioterapia, é oferecida a pacientes com câncer de pulmão para diminuir o tamanho de um tumor não metastático localizado perto de um órgão importante ou de um vaso sanguíneo e melhorar os resultados cirúrgicos.
"O achado mais impressionante foi que nove dos 20 pacientes submetidos à cirurgia após o tratamento anti-PD1 neoadjuvante tiveram uma resposta patológica importante", observou Pardoll. “Dois pacientes não apresentaram evidências de células viáveis no espécime ressecado, o que é particularmente notável, dado que a cirurgia foi feita, na maioria dos casos, apenas quatro semanas após a primeira dose do tratamento anti-PD1”, acrescentou.
Sobre o estudo
Entre agosto de 2015 e outubro de 2016 foram inscritos no estudo 21 pacientes com CPNPC estádio 1-3ª (62% adenocarcinoma). Todos os pacientes receberam pelo menos uma dose de nivolumabe (dose de 3 mg/kg de peso corporal) administrado via intravenosa a cada 2 semanas, com a cirurgia planeada aproximadamente 4 semanas após a primeira dose. A mediana de tempo da segunda dose de nivolumabe para a cirurgia foi de 18 dias, e 20 dos 21 pacientes elegíveis foram submetidos à ressecção completa do tumor. O tratamento anti-PD1 foi bem tolerado e não houve atrasos cirúrgicos relacionados ao tratamento neoadjuvante.
Os endpoints primários do estudo foram segurança e viabilidade. Também foram avaliadas a resposta patológica do tumor, expressão do PD-L1, carga mutacional, e respostas de células T específicas de neoantígenos associadas à mutação.
Resultados
Respostas patológicas principais foram observadas nos tumores dos pacientes, independentemente da expressão de PD-L1 nas células tumorais. A carga mutacional do tumor foi preditiva do grau de resposta patológica.
O nivolumabe neoadjuvante teve um perfil de efeitos colaterais aceitável e não foi associado a atrasos na cirurgia. Dos 21 tumores que foram removidos, 20 foram completamente ressecados. Após um acompanhamento médio de 12 meses, 16 dos 20 pacientes submetidos à ressecção cirúrgica estavam vivos e sem recorrência. A sobrevida livre de recidiva aos 18 meses foi de 73%, e a mediana de sobrevida livre de recidiva não foi alcançada no momento da análise dos dados.
A principal resposta patológica ocorreu em 9 dos 20 tumores ressecados (45%). As respostas ocorreram em ambos os tumores PD-L1 positivos e PD-L1 negativos.
Para testar a hipótese de que o bloqueio do checkpoint induz a expansão de células T tumorais-específicas na circulação, os pesquisadores analisaram as respostas de células T no sangue no dia do tratamento com nivolumabe e 44 dias após a cirurgia. Os resultados mostraram um grande aumento de células T tumorais-específicas no sangue, na maioria dos casos, quatro semanas após o início do tratamento anti-PD1, sugerindo que o tratamento neoadjuvante pode ter imunidade antitumoral aumentada sistemicamente.
Embora ainda seja cedo para dizer se as descobertas se traduzirão em menor taxa de recidiva e melhor sobrevida, aguardando confirmação em um estudo maior, os pesquisadores acreditam que essa abordagem tem potencial de mudar a prática e poderá aumentar ou até mesmo substituir a quimioterapia anterior à ressecção cirúrgica.
O estudo foi financiado pelo Cancer Research Institute - Stand Up 2 Cancer e outros; ClinicalTrials.gov number, NCT02259621.
Referência: Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer - Patrick M. Forde, M.B., B.Ch., Jamie E. Chaft, M.D., Kellie N. Smith, Ph.D., Valsamo Anagnostou, M.D., Ph.D., Tricia R. Cottrell, M.D., Ph.D., Matthew D. Hellmann, M.D., Marianna Zahurak, M.S., Stephen C. Yang, M.D., David R. Jones, M.D., Stephen Broderick, M.D., Richard J. Battafarano, M.D., Ph.D., Moises J. Velez, M.D., et al. - April 16, 2018 - DOI: 10.1056/NEJMoa1716078
