A polipose adenomatosa familiar (PAF) cursa com ocorrência de dezenas a milhares de pólipos benignos ao longo do cólon e praticamente todos os pacientes não tratados com colectomia desenvolverão câncer de cólon até os 40 anos de idade. Para entender como os pólipos influenciam a formação do tumor, estudo de Dejea et al. examinou a mucosa colônica de pacientes com PAF e identificou cepas oncogênicas de duas espécies bacterianas, Escherichia coli e Bacteroides fragilis. Os achados foram publicados na revista Science1 dia 2 de fevereiro. Quem comenta é Patrícia Ashton-Prolla (foto), Professora do Departamento de Genética da UFRGS e do Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
Neste estudo, os pesquisadores analisaram a mucosa colônica de pacientes com polipose adenomatosa familiar (FAP) que desenvolveram lesões precursoras benignas (pólipos). A análise revelou que o tecido do cólon desses pacientes contém biofilmes bacterianos irregulares compostos predominantemente de Escherichia coli expressando colibactiba (toxina codificada pelo gene clbB) e a enterotoxina de Bacteroides fragilis (codificada pelo gene bft). Essas oncotoxinas apareceram altamente enriquecidas na mucosa colônica dos pacientes com FAP em relação a indivíduos saudáveis.
Em cobaias com tumores de cólon colonizados com E. coli (expressando colibactina) e B. fragilis foi observado aumento da interleucina-17 no DNA no epitélio colônico, que induziu o crescimento mais rápido do tumor e levou a maior mortalidade. Estes dados sugerem correlação entre neoplasia precoce do cólon e bactérias tumorigênicas.
Para os autores, os achados podem embasar estratégias preventivas, como a procura por bactérias em indivíduos submetidos a colonoscopias.
Referências: Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria - Dejea et al., Science 359, 592–597 (2018). - DOI: 10.1126/science.aah3648
Microbioma e CCR
Por Patrícia Ashton-Prolla
O câncer colorretal (CCR) é um dos tumores sólidos mais prevalentes no mundo e 5% dos casos estão relacionados à presença de uma mutação herdada em gene de predisposição. Entre estes casos, os portadores de mutações no gene APC desenvolvem polipose adenomatosa familiar (PAF). Virtualmente 100% dos pacientes com PAF são diagnosticados com CCR até os 40 anos de idade se não houver intervenção preventiva. No entanto, o número e distribuição de pólipos, bem como a idade ao diagnóstico do CCR, mesmo em pessoas com a mesma mutação em APC , é variável, sugerindo a presença de fatores modificadores do risco genético, até então pouco conhecidos.
Em um estudo caso-controle recentemente publicado na revista Science, Dejea e cols. relataram que em pacientes com PAF submetidos a colectomia preventiva, se observam focos de invasão bacteriana do muco colônico, com formação de regiões de biofilme adjacente ao epitélio colônico mais comumente do que em controles. Ademais, o biofilme não foi observado em pacientes submetidos à antibioticoterapia oral 24h antes da cirurgia.
Os principais componentes bacterianos do biofilme nos pacientes com PAF foram E. coli e B. fragilis, que produzem enterotoxinas já previamente associadas com câncer colorretal. A cocolonização com ambas as bactérias foi significativamente mais frequente nos pacientes com PAF (50%) do que em indivíduos sem PAF (25%). Em uma etapa seguinte, os investigadores induziram a colonização do cólon murino com cepas oncogênicas de E.coli, B.fragilis e ambas, sendo evidenciado que animais monocolonizados desenvolviam poucos ou nenhum tumor enquanto naqueles com a cocolonização se observou importante indução de tumores, incluindo presença de tumores invasivos e maior mortalidade dos animais.
Os autores concluem sugerindo que a cocolonização do intestino com cepas oncogênicas de E. coli e B. fragilis tem maior potencial de induzir tumores, em especial nos pacientes com PAF, e esta indução é mediada por dois eventos complementares: (a) lesão das células do epitélio colônico por colibactina e (b) indução de intraleucina 17 (IL-17) promovida pela enterotoxina de B.fragilis com efeito aditivo da presença de colibactina.
Estes resultados mostram pela primeira vez uma relação estreita entre o efeito combinado de enterotoxinas produzidas por bactérias frequentemente encontradas no cólon e os estágios iniciais do processo de carcinogênese do cólon. A análise quantitativa precoce da expressão dos genes responsáveis por estas enterotoxinas pode se tornar um biomarcador importante para guiar diagnóstico e intervenções preventivas do câncer colorretal em pacientes com PAF.
