O grupo alemão de pesquisa em câncer retal publicou online no Lancet Oncology os resultados do estudo CAO/ARO/AIO-04, que pode ser uma nova opção de tratamento para pacientes com câncer retal localmente avançado. O oncologista Duílio Rocha, professor da Universidade Federal do Ceará e membro do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG), comentou o estudo com exclusividade para o Onconews.
No estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado, pacientes com adenocarcinoma retal, clinicamente classificados como T3-4 foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos: um grupo controle que recebeu o tratamento padrão, que consiste em radioterapia pré-operatória de 50.4 Gy em 28 frações mais fluorouracil infusional (1000 mg / m2 nos dias 1-5 e 29-33), seguido por cirurgia e quatro ciclos de fluorouracil (500 mg / m2 nos dias 1-5 e 29); e um grupo experimental que recebeu radioterapia pré-operatória de 50. 4 Gy em 28 frações mais fluorouracil infusional (250 mg / m2 no dia 1-14 e 22-35) e oxaliplatina (50 mg / m2 nos dias 1, 8, 22, e 29), seguido de cirurgia e oito ciclos de oxaliplatina (100 mg / m2 no dia 1 e 15), leucovorina (400 mg / m2 no dia 1 e 15), e fluorouracil infusional (2400 mg / m2 no dia 1-2 e 15-16).
O endpoint primário foi sobrevida livre de doença, definido como o tempo entre a aleatorização e a cirurgia do tumor primário (ressecção R2), recidiva loco-regional após ressecção R0/1, doença metastática ou progressão ou morte por qualquer causa.
Um total de 1236 pacientes foram inscritos, 623 no grupo controle e 613 no grupo experimental. Após um seguimento médio de 50 meses, a sobrevida livre de doença em três anos foi de 75,9% no grupo experimental (95% CI 72 · 4-79 · 5) e 71,2% (95% IC 67 · 6-74 · 9) no grupo controle (hazard ratio [HR] 0 · 79, 95% CI 0 · 64-0 · 98; p = 0 · 03).
Efeitos tóxicos de grau 3-4 foram reportados por 144 (24%) de 607 pacientes tratados com fluorouracil e oxaliplatina no pré-operatório e em 128 (20%) de 625 pacientes que receberam fluorouracil. No grupo de 445 pacientes tratados com fluorouracil adjuvante, leucovorina e oxaliplatina, 158 (36%) apresentaram efeitos tóxicos grau 3-4, assim como 170 (36%) de 470 pacientes no braço fluorouracil adjuvante.
No braço que recebeu o protocolo de tratamento, eventos adversos de grau 3-4 ocorreram em 112 (25%) de 445 pacientes no grupo experimental, e em 100 (21%) de 470 pacientes no grupo controle.
Os autores concluem que adicionar oxaliplatina à quimiorradioterapia neoadjuvante baseada em fluorouracil e quimioterapia adjuvante como proposto neste estudo melhora significativamente a sobrevida livre de doença em pacientes com câncer retal localmente avançado comparado ao padrão de tratamento. (ClinicalTrials.gov, NCT00349076).
Apesar dos resultados positivos, é prudente aguardar novos dados
Por Duílio Rocha
Avanços significativos no controle local do câncer de reto localmente avançado foram obtidos nas últimas décadas graças à padronização da excisão do mesorreto, às melhores técnicas de radioterapia, ao sequenciamento otimizado das modalidades terapêuticas e à integração de quimioterápicos à radiação. Em uma tentativa de melhorar os resultados obtidos com a associação de fluoropirimidina e radioterapia, o recém-publicado CAO/ARO/AIO-04 soma-se a outros quatro estudos de fase III, ACCORD 12, STAR-01, NSABP R-04 e PETACC-6, no estudo do papel da adição da oxaliplatina à quimiorradiação pré-operatória.
À exceção do CAO/ARO/AIO-14, os demais estudos de fase III foram homogêneos em suas conclusões. Identificaram aumento da incidência de eventos adversos de graus 3 e 4, em especial neuropatia e diarreia, nos braços que utilizaram oxaliplatina, o que foi acompanhado de menor aderência ao tratamento. Em nenhum desses quatro estudos se observou ganho de eficácia com a adição da droga. As taxas de resposta patológica completa, de preservação de esfíncter e de controle local foram consistentemente similares entre os braços. Os estudos PETACC-6 e NSABP-R04 reportaram dado de sobrevida livre de doença, que também não foi diferente entre os grupos tratados com fluoropirimidina exclusiva ou associada à oxaliplatina.
Portanto, o estudo CAO/ARO/AIO-14 destoa das conclusões dos outros estudos de fase III que abordaram a questão do impacto da adição da oxaliplatina. Mostrou aumento significativo da sobrevida livre de doença, assim como da resposta patológica completa, e não identificou aumento de toxicidade entre os braços. As diferenças entre esses estudos devem ser analisadas com cuidado.
Há pontos que merecem destaque no estudo alemão. É um estudo grande, conduzido por grupo com excelente reputação na oncologia gastrointestinal, e identificou impacto numericamente expressivo com a adição da oxaliplatina. O regime de quimiorradiação com oxaliplatina adotado, algo diferente em relação àqueles empregados nos outros quatro estudos, mostrou ser tão seguro quanto o tratamento com fluorouracil. A maior aderência ao tratamento poderia justificar a observação de superioridade da adição da oxaliplatina em relação à quimiorradiação com fluoropirimidina exclusiva.
Por outro lado, há aspectos negativos que devem ser ressaltados. A maior resposta patológica completa no braço experimental pode se dever exclusivamente à maior dose de fluorouracil utilizada nesse grupo de doentes, em comparação com o grupo controle. Não houve aumento da taxa de ressecção completa entre os braços. O estadiamento pré-operatório com ressonância não foi mandatório, o que impediu que subclassificações do grupo T3 que poderiam selecionar os melhores candidatos à quimiorradiação fossem analisadas. A ausência de diferença de toxicidade entre os braços na fase do tratamento adjuvante pode ser explicada pela adoção de um grupo controle mais tóxico, no qual o fluorouracil foi utilizado em bólus, em detrimento da forma infusional. Enquanto os outros quatro estudos (à exceção do PETACC-6) adicionaram oxaliplatina apenas no cenário pré-operatório, o braço experimental do CAO/ARO/AIO-04 recebeu oxaliplatina na neoadjuvância e na adjuvância. É possível supor, portanto, que o ganho de sobrevida livre de doença observado no CAO/ARO/AIO-04 se deva à otimização do tratamento adjuvante (ainda que o impacto da adjuvância no câncer retal permaneça controverso).
Em conclusão, o estudo CAO/ARO/AIO-14 mostrou que o regime de quimiorradiação com oxaliplatina testado é seguro e eficaz, e pode ser considerado uma opção no tratamento pré-operatório do câncer retal. Contudo, à luz do resultado negativo dos outros quatro estudos de fase III que avaliaram a mesma questão, e considerando as ressalvas que foram destacadas ao estudo alemão, é prudente aguardar novos dados antes de recomendar o emprego amplo de oxaliplatina nesse cenário.
