O inibidor de PARP olaparibe (Lynparza®) em combinação com o agente quimioterápico temozolamida (Temodal®) mostrou eficácia clínica em pacientes com câncer de pulmão pequenas células recidivado (CPPC). Os resultados foram publicados no Cancer Discovery, periódico da American Association for Cancer Research. O oncologista Gilberto Castro (foto), presidente do Grupo Brasileiro de Oncologia Torácica (GBOT), e médico do ICESP e do Hospital Sírio-Libanês, comenta os resultados.
O estudo de braço único envolveu 50 pacientes com câncer de pulmão pequenas células previamente tratados entre outubro de 2015 e abril de 2018. O número de linhas de terapia anteriores variou de um a sete, com uma mediana de dois tratamentos anteriores. Treze pacientes foram incluídos no estudo de fase I de escalonamento de dose, com o objetivo primário de identificar a dose recomendada de fase II (RP2D). Trinta e sete pacientes foram incluídos na fase II na RP2D, com o objetivo principal de avaliar a eficácia.
Quatro doses foram avaliadas na fase I, e o RP2D foi determinado como sendo 200mg de olaparibe duas vezes ao dia com 75mg/m2 de temozolamida uma vez ao dia. Os pacientes receberam olaparibe oral e temozolamida nos dias um a sete em um ciclo de 21 dias; o ciclo foi repetido até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
A taxa de resposta global (ORR) entre os 48 pacientes avaliáveis tratados nas duas partes do estudo foi de 41,7% (20 respostas parciais, nenhuma resposta completa). Entre todos os 50 pacientes incluídos no estudo, a mediana de sobrevida livre de progressão e a mediana de sobrevida global foram de 4,2 meses (IC 95% 2,8-5,7) e 8,5 meses (IC 95% 5,1-11,3), respectivamente. Entre os pacientes avaliados tratados no RP2D (39 pacientes), a ORR foi de 41%.
Os eventos adversos relacionados ao tratamento (AEs) mais comuns foram trombocitopenia (68% dos pacientes), anemia (68% dos pacientes) e neutropenia (54% dos pacientes). Dois eventos adversos de grau 5 ocorreram na fase II, possivelmente atribuíveis às drogas do estudo (uma por pneumonia e uma por sepse neutropênica). “Esses dois eventos adversos ilustram que devemos informar os pacientes sobre possíveis toxicidades e monitorar cuidadosamente as contagens sanguíneas durante o tratamento. Embora o protocolo inicial não oferecesse suporte ao fator de crescimento, que é frequentemente usado em esquemas de quimioterapia para apoiar a contagem de neutrófilos, o protocolo foi posteriormente alterado para permitir seu uso após o sétimo dia do ciclo de tratamento", observou Anna Farago, professora assistente de medicina na Harvard Medical School e Massachusetts General Hospital Cancer Center, em Boston, e primeira autora do trabalho.
Assinaturas moleculares
Para identificar as assinaturas moleculares que podem ser preditivas da resposta à combinação olaparibe-temozolamida, os pesquisadores conduziram um estudo translacional conjunto em 32 modelos de xenoenxerto derivados de 22 pacientes (PDX). Os pesquisadores determinaram que uma assinatura molecular específica de quatro genes de resposta inflamatória (CEACAM1, TNFSF10, TGIF1 e OAS1) poderia distinguir entre modelos sensíveis e resistentes em coortes de descoberta e validação. Além disso, a baixa expressão desses genes no baseline foi associada à resistência tanto à combinação experimental quanto à combinação platina-etoposideo, a quimioterapia de primeira linha padrão para pacientes com CPPC.
"Embora os biomarcadores para resposta a drogas tenham sido identificados para vários tipos de câncer, não temos bons biomarcadores de resposta para tratamentos de câncer de pulmão pequenas células pequenas", disse Benjamin Drapkin, oncologista no Massachusetts General Hospital Cancer Center e um dos autores do estudo. "Nosso ensaio clínico conjunto em modelos animais foi um primeiro passo importante na identificação de uma assinatura prognóstica potencial de resposta tanto à quimioterapia de primeira linha quanto à combinação pesquisada", acrescentou.
Segundo o oncologista Gilberto Castro, trata-se de uma combinação onde se aplica o conceito de letalidade sintética. “A inibição de reparo de DNA associada a um alquilante atípico mostra resultados animadores na fase II e deve ser explorado na fase III, especialmente se considerarmos que os pacientes incluídos são todos pré-tratados, com mediana de 2 linhas de tratamento prévio. O carcinoma de pulmão de pequenas células avançado necessita de mais alternativas de tratamento”, conclui.
Referência: Combination Olaparib and Temozolomide in Relapsed Small Cell Lung Cancer - Anna F. Farago et al - DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0582 - Published OnlineFirst August 15, 2019
